MCE | 用于疾病领域的斑马鱼

斑马鱼和青鳉鱼都是模式生物界冉冉升起的新星。尤其是斑马鱼，这种水生生物的外表和哺乳动物相比，简直风马牛不相及，为什么越来越多的用于疾病领域呢？
研究显示，斑马鱼和人类基因组的同源性高达 70% 以上。斑马鱼的基因组与人类疾病相关基因的相似性高达 80%。和人相比，斑马鱼的生理机能非常保守 (有时候比啮齿类动物更保守)，如心脏电生理学。

此外，斑马鱼和人类一样，会自然的产生癌变，且大多数致癌基因和肿瘤抑制基因在进化上是保守的。由于斑马鱼的相对透明性，可用于识别癌变和肿瘤进展的研究。与哺乳动物不同，斑马鱼的胚胎是在外部发育的。斑马鱼还有着远优于哺乳动物的繁殖能力，性成熟的雌性斑马鱼，平均每条鱼 1-2 天可产卵几十到几百颗。

图 1. 斑马鱼有多适合人类药物研究? [1]

图 2. 不同模式生物间的比较 [2]

体外给药

■ 细胞实验

细胞的孵育和给药与哺乳动物细胞基本一致，但培养温度不一样 (鱼类细胞一般是 28 摄氏度)。这里就不赘述啦，大家都是老手了。
■ 胚胎实验

研究显示，像 DMSO、DMF、乙醇、丙酮这些常见的小分子药物溶剂，斑马鱼胚胎和幼体的耐受度在 0.5-2.5% (孵育时间 24 小时)。
以 DMSO 为例，细胞实验中一般不超过 0.1%，而斑马鱼胚胎和幼体通常暴露于高达 1% DMSO 环境中，斑马鱼毒性实验中，胚胎对 2.5% DMSO 耐受性都很好。友情提示，大多数胚胎孵育，DMSO 终浓度还是控制在 0.1% 以下的哟。不要轻易在危险的边缘试探哟！

图 3. 斑马鱼对常见有机溶剂的耐受程度 [3]

体内给药

■ 腹腔注射

先用麻药 (如 Tricaine 100-120 mg/mL) 将鱼麻醉 30-60s (直到只看得到鳃在动，切忌太久，超过 20-30s 就可能造成斑马鱼死亡)，使用微量进样器注射 5-10 μL 左右。2016 年，发表在 Dis Model Mech 期刊上的一篇研究，斑马鱼口服给药，DMSO 浓度达到了 10%。
■ 药浴

Terfenadine 诱导斑马鱼 QTc 延长的实验中，使用药浴的方式进行处理，DMSO 终浓度达到了 1%，孵育时间为 10 分钟。

青鳉个体小、繁殖快、近交品系多、突变体多，有完整的基因组序列，与大多数鱼类不同，青鳉具有二倍体染色体结构，是拥有雄性性别决定基因和雌性决定基因的脊椎动物。多种干细胞系的建立为研究基因功能所需的细胞生物学研究提供了良好的平台。ZFN 和 TALENs，尤其是 CRISP Cas9 技术在青鳉中均已成功应用。越来越多的学者以青鳉为模式物种进行生殖细胞发育等功能研究。

参考文献
1. Kerstin Howe, Derek L. Stemple, et al. The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature. 2013 Apr 25;496(7446):498-503.
2. Calum A MacRae, and Randall T Peterson. Zebrafish as tools for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2015 Oct;14(10):721-31.
3. CongXu-9-The zebrafish as a model for human disease. Fish Physiology Volume 29, 2010, Pages 345-365.
4. Keon Yong Lee, Kwan Hyi Lee, et al. Zebrafish models for functional and toxicological screening of nanoscale drug delivery systems: promoting preclinical applications. Biosci Rep. 2017 Jun 8;37(3):BSR20170199.
5. Jan Maes, Alexander D Crawford, et al. Evaluation of 14 organic solvents and carriers for screening applications in zebrafish embryos and larvae. PLoS One. 2012;7(10):e43850.
6. Adam Stewart, Allan V. Kalueff, et al. Intraperitoneal Injection as a Method of Psychotropic Drug Delivery in Adult Zebrafish. Neuromethods. 2011.
7. Girish Hari Chaudhari, et al. Optimization of the adult zebrafish ECG method for assessment of drug-induced QTc prolongation. J Pharmacol Toxicol Methods. Mar-Apr 2013;67(2):115-20.
8. Stephan Kirchmaier, Felix Loosli, et al. The genomic and genetic toolbox of the teleost medaka (Oryzias latipes). Genetics. 2015 Apr;199(4):905-18.
9. Y Wakamatsu, K Ozato, et al. Fertile and diploid nuclear transplants derived from embryonic cells of a small laboratory fish, medaka (Oryzias latipes). Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jan 30;98(3):1071-6

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