A learning-based framework for miRNA-disease association identification using neural networks

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learning-based framework for miRNA-disease association identification using neural networks | Bioinformatics | Oxford AcademicAbstractMotivation. A microRNA (miRNA) is a type of non-coding RNA, which plays important roles in many biological processes. Lots of studies have shown that mihttps://academic.oup.com/bioinformatics/article/35/21/4364/5448859?login=true

摘要

动机：微小 RNA (miRNA)是一种非编码 RNA，在许多生物学过程中起着重要作用。许多研究表明，miRNA 与人类疾病有关，这表明 miRNA 可能是各种疾病的潜在生物标志物。因此，揭示 miRNA 与疾病/表型之间的关系具有重要意义。

结果：我们提出了一个新的基于学习的框架，MDA-CNN，用于 miRNA 疾病的关联鉴定。该模型首先基于包括疾病相似性网络、 miRNA 相似性网络和蛋白质-蛋白质相互作用网络在内的三层网络捕获疾病与 miRNA 之间的相互作用特征。然后，采用自动编码器对每对 miRNA 和疾病的基本特征组合进行自动识别。最后，以简化的特征表示作为输入，使用一个卷积神经网络来预测最终的标签。评估结果表明，所提出的框架在 miRNA 疾病关联预测和 miRNA 表型关联预测两个任务上大大优于一些最先进的方法。

1.引言

2.材料及方法

2.1.基于网络的特征提取（Network-based feature extraction）

2.1.1.关联得分计算（Association score calculation）

2.1.2.特征表示（Feature representation）

2.2.基于自动编码器的特征选择（Auto-encoder-based feature selection）

2.3.基于卷积神经网络的关联预测（Convolutional neural network-based association prediction）

3.结果

3.1.Experiment setup

3.2.Data description

3.3.Performance evaluation on predicting miRNA-disease associations

3.4.Performance evaluation on predicting miRNA-phenotype associations

3.5.Effects of MDA-CNN components

3.6.Case study

4.结论

1.引言

在本文中，我们提出了一个新的基于学习的框架，MDA-CNN，以确定之间的联系，一对 miRNA 和疾病。以下是四个主要贡献：

我们为 miRNA 疾病关联预测任务引入了一个基于学习的框架，该框架包含三个组成部分，即基于网络的特征提取器，基于自动编码器的特征选择器和基于 CNN 的关联预测器。

为了更好地表示 miRNA 与疾病之间的相关性，我们构建了一个三层网络，中间增加了一个基因层。在此基础上，提出了一种新的基于回归模型的特征表示方法。

我们使用深层 CNN 架构来处理前一步产生的特征向量，以确定 miRNA-疾病对的最终标签。

评估结果显示，MDA-CNN 在 miRNA 疾病和 miRNA 表型关联鉴定方面优于一些最先进的方法。

2.材料及方法

我们提出了一种新的算法称为 MDA-CNN 来预测 miRNA 疾病的关联。MDA-CNN 的框架如图1所示，它包含三个步骤。首先，给定一个三层网络(图1a) ，我们应用回归模型来计算疾病 - 基因和 miRNA - 基因关联评分，并根据这些关联评分生成疾病和 miRNA 对的特征向量。其次，给定一对 miRNA 和疾病，相应的特征向量通过基于自动编码器的模型来获得低维表示(图1b)。第三，基于最后一步获得的表达载体(图1c) ，构建了一个深层的 CNN 结构来预测 miRNA 与疾病之间的关联。

2.1.基于网络的特征提取（Network-based feature extraction）

众所周知，miRNA 通过调控转录后基因表达与许多疾病有关。在这项工作中，我们添加了基因层网络作为桥梁，以提取miRNA-疾病对之间的相互作用特征。我们利用人类基因的 PPI 网络作为基因层网络。MiRNA 疾病对的特征提取包括两个步骤: (i)基于 PPI 网络和疾病(miRNA)网络计算疾病(miRNA)和基因之间的关联评分; (ii)为 miRNA-疾病对生成特征向量。对于每个 miRNA 疾病对，其特征向量是疾病向量和 miRNA 向量的串联。疾病(miRNA)特征向量中的元素代表了疾病(miRNA)与 PPI 网络中每个基因之间的关系。我们计算一个关联得分来测量疾病(miRNA)和基因之间的关系，而不是表示疾病(miRNA)和基因是否相关的二进制值。

2.1.1.关联得分计算（Association score calculation）

接下来，我们以疾病和基因层为例来说明我们的算法。miRNA 和基因之间的关联得分可以类似地计算出来。

设和分别是一个疾病网络和一个基因关联网络。和分别代表和所涉及的一系列疾病和基因。是和之间的一组疾病基因关联性。受 Wu 等人(2008)的启发，疾病 d 和基因 g 之间的关联得分可以用和的 Pearson 相关系数来衡量

其中是 d 和中每种疾病之间相似性得分的向量，是 g 和中每种疾病之间的亲密度得分的向量，，分别代表协方差和标准差。

给定和，基因 g 和疾病 d 之间的亲密度得分可以定义如下：

其中是与 d 相关的一组基因; 是中和之间最短路径的平方。

我们不使用基于路径距离的相似性，而是使用回归模型来计算两种疾病 di 和 dj 之间的相似性。该模型能够考虑基因对不同疾病的重要性。该模型的定义如下：

是这个线性回归模型的回归系数，是一组与相关的基因，而是每种疾病的偏差常数。代表了对的重要性。该回归模型的基本思想是通过相关基因测定两种疾病的相似性。给定，这个线性回归模型可以训练和用来计算疾病的相似性。请注意，与不同。

2.1.2.特征表示（Feature representation）

特征表示是应用机器学习算法的关键步骤。然而，大多数现有的研究使用关联分数来连接疾病和 miRNA，这并不是为了表现疾病和 miRNA 之间复杂的相互作用而设计的。通过添加基因层，我们可以产生一个向量来表示 miRNA-疾病对的特征。

给定一个疾病 d，我们根据方程(1)计算 d 与基因层中涉及的每个基因之间的关联得分。在此之后，d 的特征向量可以生成为

其中代表涉及的一个基因，是涉及的基因数。为了减少中极端值(异常值)的影响，我们对应用 softmax 标准化(Grover and Leskovec，2016)。具体来说，归一化向量表示如下：

同样，给定一个 miRNA ，可以生成以下向量：

对于 miRNA-疾病对，我们连接和作为特征表示的载体。

2.2.基于自动编码器的特征选择（Auto-encoder-based feature selection）

前一步生成的向量长度(例如和的级联)是的两倍，它非常大而且有噪声。因此，我们应用自动编码器来识别基本特征组合，并自动降低每对 miRNA 和疾病的特征向量的维数。

自动编码器用于下游机器学习任务的降维，例如分类、可视化、通信和高维数据的存储(Chicco et al。，2014)。与广泛使用的主成分分析(PCA)方法不同，自动编码器是 PCA 的非线性推广，它使用自适应“编码器”网络将高维数据转换为低维编码，并使用类似的“解码器”网络从低维编码中恢复数据。然后使用低维代码作为原始数据的压缩表示。自动编码器的细节在补充文档中有描述。

在我们的实验中，向量和在进入自动编码器模型之前被串联。设 n 是涉及网络的基因数。输入的原始尺寸为2n。在我们的模型中，我们使用均方误差(MSE)(Wax 和 Ziv，1977)作为损失函数。使用 sigmoid 激活函数和 Adam 算法来优化 MSE 损失。我们的自动编码器网络是由反向传播(BP)算法训练(Rumelhart 等，1988)。

2.3.基于卷积神经网络的关联预测（Convolutional neural network-based association prediction）

20世纪80年代末，Lecun (Lecun 等，1989)提出了 CNN，其在图像分类(Krizhevsky 等，2012) ，句子分类(Kim，2014)和结构图数据分类任务(Atwood 和 Towsley，2016)。在这项工作中，我们还选择了卷积神经网络作为监督式学习模型，以了解特征的最佳组合，并预测给定的 miRNA-疾病对的最终标签。所提出的模型的结构如图2所示。我们的模型包括以下几个层次: 卷积和激活层，最大池化层，全连接层和softmax层。卷积层和校正线性单元[ ReLU，(Nair and Hinton，2010)]激活层用于从输入中提取特征，这是维度减化步骤的输出(见第2.2节)。池化层层用于降维。最后的完全连接层和 softmax 层用于分类任务。

卷积层负责学习输入的子空间特征。模型的卷积层由四个卷积核组成。4 * 1权重向量与长度为 L 的输入向量卷积。在卷积之后，对于每个核，我们可以得到一个特征映射 C (从输入中提取的特定特征) ，它是一个具有长度的向量。特征映射 C 由以下方程式提取：

其中，X 是输入向量，是权重向量，初始化为截断的正态分布，平均值为0，标准差为0.1。高表明核能很好地捕捉输入子区域的特征。然后通过一个 ReLU 函数，忽略负输出，并传播来自前一层的正输出。尽管存在各种非线性，但由于其计算效率，稀疏性和消失梯度的可能性降低，ReLU 激活是最受欢迎的(Krizhevsky 等，2012; Lecun 等，2015)。

最大池化层用于对卷积层之后的潜在表征进行下采样。它取卷积层输出的非重叠子区域(即池大小为4)上的最大值，并在每个特征映射的邻域上输出最重要的特征。给定一个输入序列，池层的输出如下所示：

卷积层和最大池化层可以从输入向量中提取重要特征。然后，将所有核的输出连接到一个向量，并提供给全连接层。

最后两层是一个完全连接的层和一个softmax层。在全连接层中有50个隐藏单元。池化层的输出为，其中 n 是池层的级联输出的长度。完全连接层的输出是: ，其中是权重矩阵，f 是 ReLU 激活。最终的 softmax 层用于分类任务。

3.结果

3.1.Experiment setup

我们在两个任务上评估我们的模型，即 miRNA 疾病关联预测和 miRNA 表型关联预测。两个任务中使用的数据集是独立的，没有重叠。在 miRNA 疾病关联预测的测试数据集中，阳性集从 HMDDv2.0 获得(Li 等，2013b)(http://www。Cn/hmdd).HMDD 是一个手动收集的数据库与 miRNA 疾病的关联实验支持的证据。由于负样本没有可用的数据集，所以我们随机生成一个与正样本大小相同的负样本集。对于 miRNA 表型关联，从 miRwalk2.0数据库(Dweep 和 Gretz，2015)( http://zmf.umm.uni-heidelberg.de/ apps/zmf/miRWalk2/)获得一组经过验证的 miRNA 表型关联。MiRWalk 包括经过验证的 miRNA 与表型之间的相互作用。我们还随机生成一个与正集大小相同的负集。在这两个任务中，我们使用10倍交叉验证(Kohavi 等，1995)。评估指标包括 ROC曲线曲线下的面积(AUROC)、精确召回曲线下的面积(AUPR)、精确度、召回和 f 1分数。

3.2.Data description

对于 miRNA-疾病关联预测，我们需要对相同类型的元素，即疾病，基因和 miRNA 有三个相似性网络。我们从 You 等人(2017)获得疾病相似性网络和 miRNA 相似性网络（http://www.escience.cn/system/file?%20fileId=84394）。我们利用来自人类蛋白质参考数据库(HPRD)的人类基因的蛋白质网络(宝林和波，2007)( Human Protein Reference Database )。涉及不同网络的关联是疾病基因和 miRNA 基因的关联。疾病与基因的关联来自 DisGeNET 数据库(Pi ~ nero et al。，2016)( http://www.disgenet.org/web/DisGeNET/menu ) ，只有手工策划的疾病与基因的关联被保留。miRNA 基因关联获自 miRWalk2.0数据库(Dweep 和 Gretz，2015)(http://zmf.umm.uni-heidelberg.de/apps/zmf/mirwalk2/).在计算过程中，我们去除了那些与疾病或 miRNAs 无关的基因。

3.3.Performance evaluation on predicting miRNA-disease associations

3.4.Performance evaluation on predicting miRNA-phenotype associations

3.5.Effects of MDA-CNN components

3.6.Case study

4.结论

最近，研究人员开始着重于通过计算工具识别 miRNA 疾病的相关性。在本文中，我们提出了一个基于学习的框架，命名为 MDA-CNN 来鉴定 miRNA 疾病/表型的关联。我们首先基于一个三层网络提取 miRNA 和疾病/表型的特征。然后，提出了一种基于自动编码器的特征选择模型。使用这个特征表示，我们提出了一个卷积神经网络结构，用于预测 miRNA 疾病/表型的关联。为了说明 MDA-CNN 的优点，我们将其与三种最先进的方法进行了比较。对 miRNA 疾病和 miRNA 表型相关性的实验表明，MDA-CNN 比现有的方法表现得更好，表明所提出的基于学习的框架设计得当。此外，对肺癌和心力衰竭的病例研究表明，MDA-CNN 可用于预测 miRNA 疾病的相关性。在未来，我们将开发一个网络服务器，包括更多类型的数据集，以方便使用 MDA-CNN。

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摘要

1.引言

2.材料及方法

2.1.基于网络的特征提取（Network-based feature extraction）

2.1.1.关联得分计算（Association score calculation）

2.1.2.特征表示（Feature representation）

2.2.基于自动编码器的特征选择（Auto-encoder-based feature selection）

2.3.基于卷积神经网络的关联预测（Convolutional neural network-based association prediction）

3.结果

3.1.Experiment setup

3.2.Data description

3.3.Performance evaluation on predicting miRNA-disease associations

3.4.Performance evaluation on predicting miRNA-phenotype associations

3.5.Effects of MDA-CNN components

3.6.Case study

4.结论

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