经颅交流电刺激（tACS）的机制和方案

感知，认知和意识可以作为振荡神经活动的函数进行调节，而持续的神经元动力学则受到突触活动和膜电位的影响。因此，经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）可用于神经系统干预。tACS的有利特征包括双相和正弦tACS电流，夹带大量神经元群体的能力以及对体细胞效应的微妙控制。通过对相位、神经活动的神经调控，tACS是研究认知神经相关性的强大工具。这一领域的快速发展需要明确最佳做法。在这里，我们简要介绍tACS并回顾文献中最引人注目的发现，为使用tACS提供起点。我们建议tACS方案基于功能性大脑机制和适当的控制实验，包括真假刺激和条件盲法。本文发表在Frontiers in Cellular Neuroscience杂志。

1.引言

技术和伦理限制迫使人类认知研究依赖于非侵入性电生理学和神经成像技术来揭示感知，认知和行为功能的神经相关性。通过电化学和神经元细胞学，我们了解到神经生理动力学决定神经功能。经颅交流电刺激（Transcranial alternating current stimulation, tACS）具有特殊的优势，因为它能够探测潜在的因果神经生理学功能。作为经颅电流刺激（transcranial electric current stimulation, tES）的进化，tACS是一种非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）手段，可以帮助我们加强神经科学推断。

尽管进行了许多tACS研究（图1A，2A-I），但尚未就tACS方法达成共识。金标准方法将确保该领域结果的可靠性和系统的改进。已经提出了几种严格的tACS方法，例如双盲和真假刺激条件。这篇小型综述调研了几篇应用严格实验对照的文章，并为未来的研究提出了优化的tACS方案。它旨在强调：（1）tACS的主要优点；（2）关于tACS的理论和实践假设；（3）tACS协议的提案。

图 1. 近期研究和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）电流波形。

（A）过去10年中tACS研究的数量。PubMed列出了在标题或摘要中使用术语“tACS”的文章。近年来，该技术的应用越来越多，我们可以预测未来几年研究数量的指数级增长。

（B）经颅电流刺激方案。tACS，transcranial alternating current stimulation经颅交流电刺激；tDCS，transcranial direct current stimulation经颅直流电刺激；tRNS，transcranial random noise stimulation经颅随机噪声刺激；otDCS，oscillating tDCS振荡tDCS。

（C）tACS刺激时皮质电流密度的计算建模。将5 cm×5 cm电极放置在F3和F4上。三个大脑代表500μA，300μA和100μA刺激。使用MATLAB的COMETS2工具箱可视化，受影响的皮质区域的大小和电流密度都随着刺激的增加而增加。刺激强度和电极尺寸应根据目标区域的大小仔细确定。

2.tACS的优势：因果关系

2.1 经颅电刺激波形

最近对神经调控的兴趣部分在于希望以严格参数化的方式研究认知功能。电流配置文件的差异区分了 tES 的形式。在tACS中，振荡电流有节奏地逆转电子流。与经颅直流刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）在整个周期内平均不同，tACS电流省略了定向电压分量（图1B）。其他方法包括振荡tDCS（oscillating tDCS, otDCS），其中振荡由直流分量定向，以及经颅随机噪声刺激（transcranial random noise stimulation, tRNS），其注入有界随机性的交流电。尽管不同的刺激方案尚未完全揭示每种方法的神经生理机制，但我们现在得出结论，振荡状态预测认知现象。

与其他类型的NIBS不同，tACS的优点在于它能够通过注入正弦电流来操纵和夹带固有振荡。tACS电流的相位曲线在正负电压之间定期交替。相比之下，对于tDCS，电流描述了单相的，明显非振荡的基线电压。内源性活性通过全局电流中的去极化（阳极）或超极化（阴极）进行调节，其向阳极电极提供电子（促进内源振荡）并从阴极电极收回电子（抑制内源性振荡）。

2.2 tACS夹带和神经可塑性

最突出的神经可塑性模式，长期增强（long-term potentiation, LTP），表现为峰值时间依赖性神经生理学。通过LTP，神经元的超阈值尖峰活动通过突触后树突增强神经元连接和信号传播。这表明频率和相位信息是神经功能的基本参数。与tDCS不同，tACS的一个优点是它允许通过一定频率刺激以几乎不可察觉的电流强度进行生理夹带。夹带过程中的内源性振荡与外在的节律性刺激同步。研究人员有效地使用了有节奏的光刺激分析视觉皮层对夹带的敏感性。tACS的一个优点是，它可以通过外部施加的几乎不可察觉的交流电诱导夹带，从而完全绕过感觉刺激（图2A，B，C，E）。为了澄清认知功能与振荡活动之间的因果关系，行为和电生理学结合的方法是必需的。这种联合方法应基于明确的生理假设进行。

图 2. tACS 协议。（A） 1000μA；（B） 1500μA；（C） >1000μA；（D） 2000μA；（E）幅度阈值;（F） 1500μA；（G） 1000μA；（H） 750μA；（I） 1000 μA。所有振幅均以峰峰值微安为单位。*模糊的运动协议交替使用相位偏移和HD-montage。

tACS可以参数化地控制神经生理学，假设内源性振荡是由与来自近心和偏心神经源的振荡输入相互作用构成的。这些聚集神经振荡的傅里叶变换可以通过脑电图记录和计算，并显示对夹带敏感的功能性活动频带。因此，与 tACS 的夹带提供了功能优势。多次tACS夹带显示内隐运动学习的显著改善。在tACS后效应的存在下也发现了神经可塑性变化。关于我们的神经病学是否倾向于复制环境的固有频率（夹带），或者外源频率是否通过尖峰时间依赖性可塑性改变物理连接，仍然存在一个悬而未决的问题。

2.3 使用 tACS 的因果推断

电生理测量是因变量，认知过程是自变量。与传统的电生理测量不同，NIBS通过逆转传统的变量依赖性，可以更深入地理解认知过程。EEG研究涉及认知和行为振荡现象学中的许多地形图。明确定义的认知功能通常归因于某些振荡特征和频率。基于这些已建立的电生理学证据，研究人员使用tACS将电生理变量的因果解释扩展到认知过程中。因此，tACS的一个优点是测量受参数化电生理操作影响的行为。

2.4 最近专注于从神经生理学中确定行为因果关系

对于神经系统和功能回路的因果解释，需要在皮质网络活动的多个尺度上进行神经调控。尽管使用多光子显微镜对电压相关神经生理学的可视化仍处于萌芽阶段，但已经表明，动物模型中的大规模神经生理动力学可归因于光遗传学和侵入性电生理学。为了研究功能回路，临床医生从颅内神经调控与纤维追踪的结合中获得功能连接。然而，人体电生理学中的侵入性研究仅使用交流电实现了局部夹带。50 Hz电流对记忆性能的影响已经通过对人类海马的深部脑刺激来证明。非侵入性刺激方法已被证明会导致多个功能区域的神经可塑性。tACS已被证明比tDCS更有效地进行网络夹带，癫痫动物模型中的闭环tACS已被证明可以减轻癫痫发作期间明显的棘慢波（spike-and-wave）效应。因此，对神经系统的研究揭示了神经振荡在各种尺度、模型和情境中的功能作用。

【棘慢波spike-and-wave】棘-慢综合波是由棘波和周期为200—500ms慢波所组成的，均为负相波，正相波出现者极为少见。波幅一般较高，达105—300μV，甚者达500μV以上。通常两侧同步性阵发出现，额区最明显，亦可散发或局限性出现。（来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/392384188?msclkid=55723a96b99711ecb1a088f946ecb642）

2.5 反馈控制的EEG-tACS用于更强的推理

反馈控制可实现内源振荡的精确调制。tACS的另一个优点是它可以与其他非侵入性神经调控技术和EEG相结合，以增强实验推断。同时进行刺激和电生理学记录的严格实验设置需要解决刺激伪影的影响。尽管许多EEG-tACS实验已经记录了刺激前后的EEGs以避免信号伪影，最近在同时EEG-tACS方面的改进更好地阐明了内源性振荡。虽然EEG-tACS能够实现小于一毫秒的时间分辨率，对信号伪影的担忧仍然存在。闭环tACS-TMS协议还可以将磁刺激参数化，成为瞬时生理学。例如，Raco等人开发了一种闭环协议，该协议使用瞬时tACS相位触发的TMS脉冲。一些研究问题不需要在线协议，但这些技术的未来组合可以帮助理解大脑振荡和行为之间的因果关系。

3.严格的 tACS 实验的方法学考虑

tACS方法尚未标准化。为了获得有效的结果，必须执行所有刺激模式，同时采取预防措施以提高可复制性和有效性。多疗程tACS可能是有效的。优化的效应大小可以部分地通过对神经学上紧凑的频率和振幅范围的严格测试来实现。关于效应大小，Ali等人建立了麻醉雪貂中tACS刺激的计算模型，以研究tACS对大规模皮质网络活动的影响。他们发现tACS对网络共振的影响比tDCS更大。

应通过既定的盲法来避免受试者对条件分配的认识。虽然 tACS 不会像 TMS 那样发出刺激幅度和频率的听觉信号，但应通过视觉和躯体感知检测特定于受试者的刺激阈值来强制盲法。已知头端（rostral）电极蒙太奇（montage）更容易诱导磷化物——对光的感知，其起源是纯神经性的，而不是光性的。通过真假刺激控制，可以通过仅更改montage或频率来严格控制实验，同时限制所有其他参数。假刺激电流和实验电流都应该包含相同的斜坡周期，以便参与者无法区分条件。未来的研究可以通过自动化tACS协议实现双盲来进一步提高可复制性，双盲实验中受试者和实验者都对刺激条件的分配未知。

鉴于感觉输入的神经振荡效应，环境在tACS实验中尤为重要，其中受试者的内源性状态是研究的焦点。照明条件可以影响tACS诱导的磷的检测阈值。一些研究人员认为tACS电场低于视网膜敏感性的阈值，但其他人认为视网膜的黑暗适应有助于视网膜激发发生的频率。tACS的另一个优点是个体阿尔法频率（individual alpha frequency, IAF）的调制。在另一条脉络（vein）中，闭眼的EEG状态由高基线alpha波段功率表示。可以预见的是，Neuling等人使用频带内tACS来增加IAF功率（特定于眼睛睁开的情况）。因此，可重复的tACS结果要求研究人员将神经调控视为情境下（contextual）脑状态预测因子的函数。

虽然tACS协议差异很大，但已经出现了一般的改进、最佳协议和特定于功能的参数。为了避免在靶向头端皮质区域时出现视觉伪影，研究人员可以使用“环形”电极蒙太奇来改善电流的定位。这里，单个刺激电极被四个参考电极包围（图2E）。刺激频率也需定制。许多实验预先确定了所有受试者的刺激频率。EEG频段功率的受试者间变异性，例如7-12 Hz alpha频段，导致研究人员由峰值波段功率确定个性化刺激频率。参考电极对于实现所需的电流密度（图1C）和激励至关重要。Mehta等人比较了对侧参考电极以及放置在同侧或对侧肩上的头外电极相关的峰值生理震颤。他们确定只有对侧头外参考蒙太奇夹带了峰值生理性震颤。此外，多电极蒙太奇可以应用于多个电流（无论是同相还是异相），以研究半球间相干性。

另一个方法论的维度是被试经验。与TMS相比，tACS的优势在于tACS省略了高振幅磁脉冲，并且表现出较少的副作用，如肌肉抽搐，不适和恶心。鉴于自主神经觉醒的个体变异性，在开始实验之前，实验者应该通过短暂的电流暴露来解决受试者对电流的焦虑。这种预防措施可能会减少振荡和行为数据中的伪影。

最后，研究人员通常在指南中假设tACS的安全性，但持续改进受试者安全性和tACS方法需要持续监测潜在的行为变化，这些变化可能持续到刺激后测量之外。对这些后效应的参数特异性研究继续出现。

4. 目标和特定于任务的 tACS

4.1 注意力

tACS已用于内源性和外源性注意的直接研究（图2D）。Hopfinger等人通过比较受试者在两个空间提示任务上的表现，研究了alpha和gamma-tACS对内源性和外源性注意力的影响。在他们的研究中，40 Hz gamma tACS促进了内源性注意力，但对外源性注意力没有显著影响，这表明低gamma在注意力脱离和重新定向中起着关键作用。

4.2 知觉

使用EEG，研究人员追求感知现象的振荡相关性，例如腹腔效应（ventriloquism）、双闪光错觉（double-flash illusion）和镜像社会化身（mirrored social embodiment）。通过常见的电生理学，tACS已被证明可用于感知研究。

越来越多的证据表明tACS对听觉的影响（图2C）。Neuling等人通过施加1000μA直流电（总和约425μA，10 Hz分量）发现了振荡相位和听觉信号检测之间的因果关系。虽然这项研究不是tACS的纯粹实例化，但其他关于振荡和听觉的研究表明了alpha、delta和theta频率的功能作用。语音感知也可以使用40 Hz tACS进行调制。

专门针对视觉皮层的协议面临着重大困难，尽管tACS蒙太奇进行了创新。例如，有些人建议对Oz进行真刺激和对顶点（Cz）进行参考刺激，但对视觉皮层的纯粹非视网膜刺激仍然存在一些争议。其他研究将蒙太奇前部应用于枕叶皮层，并且视网膜磷化的诱导并没有成为实验结果的显著混淆。严格控制的tACS电流允许一系列神经科学研究。

在视觉领域，研究人员已经成功地调节了运动感知（motion perception）、心理旋转（mental rotation）、视觉运动协调（visuo-motor coordination）和诱导磷（induced phosphenes）。tACS文献非常重视控制磷化（phosphene），并允许受试者以参数化的方式体验实验上有用的磷化。应注意确定磷化物诱导阈值的受试者特定参数，并在这些阈值或以下进行实验。许多研究人员还向受试者询问了关于磷化感知的问题。tACS诱导磷的研究中，研究人员比较了光和暗条件下的电流分布。Kanai等人诱导了磷化感知的质变，例如位置、方向、扩散性和时间稳定性（闪烁）的差异。在发光条件下，beta范围（20 Hz）的刺激导致低磷化检测阈值和定性强的磷化，而在黑暗条件下，alpha范围（10-12 Hz）的刺激诱导最强的磷化。因此，频率范围从10 Hz到40 Hz对磷化物干扰有影响。除了磷化之外，Strüber等人证明，通过在gamma波段应用双边反相tACS，可以在模糊的运动任务中调节运动任务中的感知方向（图2E）。

4.3 运动功能

tACS已被用于研究运动增强（图2G）、学习和记忆。虽然国际10-20系统中C3 / C4的适当蒙太奇针对对侧肢体，但感兴趣的运动区域存在于运动皮层之外。一项tACS-fMRI研究显示，行为变化与初级运动皮层（M1）的BOLD活动呈正相关，但与背侧前额叶皮层的活动呈负相关，该区域被视为执行运动控制的位点。Brinkman等人比较了alpha和beta tACS以研究运动选择。通过M1的gamma频带夹带实现了增强的运动加速度和速度，并且通过beta频带夹带促进了感觉运动整合。先前的一项研究表明，alpha波段tACS在刺激后30分钟内降低了皮质肌肉一致性。通过应用10 Hz tACS改进了运动学习，通过在睡眠期间应用tACS增强了运动记忆。

遵循小脑生理学的动物模型，小脑tACS在人体运动功能研究中有了新的实施。重要的是，小脑神经生理学排除了复发性兴奋性环路。尽管如此，最近的研究表明，小脑tACS可以改善皮质兴奋性和运动行为。此外，脊柱的非侵入性神经调控改善了瘫痪和非受伤个体的运动功能。

4.4 记忆、学习和高级认知

tACS已被用于研究记忆、学习和更高的认知功能。值得注意的是，对前脑功能（如工作记忆）的研究，在使用头端蒙太奇时应考虑视觉伪影。对于视觉记忆匹配任务，之前的一项研究比较了同相，双侧，theta波段刺激和反相刺激之间的性能。同相theta已被证明可以减少视觉记忆匹配任务中的反应时间，而反相已被证明可以降低性能并增加反应时间。Alekseichuk等人发现，空间工作记忆依赖于theta-gamma交叉频率耦合。一项在睡眠期间应用反馈控制的12 Hz tACS刺激的实验显示，尽管运动记忆巩固和睡眠纺锤体活性增加，但陈述性记忆巩固没有显著增加。此外，在额叶皮层上受到theta（6 Hz）刺激的参与者经历了更快的逆向学习（reversal learning）。

【逆向学习】在逆向学习中，个体首先学会做出辨别，比如在黑白辨别题中选择一个黑色物体，然后应该学会反转他的选择——即选择白色物体。对于大多数学习者来说，这种逆转往往很困难，因为存在负面的转移效应；例如，个体倾向于坚持对最初正确的黑色物体做出反应。然而，最终，一个人做出最初学习的选择的倾向通常会变得更弱，并且他会更频繁地做出竞争反应（例如，对白色的反应），直到达到几乎一致地唤起它的点.

（来源：https://www.britannica.com/topic/transfer-of-training/Stimulus-predifferentiation#ref586930）。

半球间相位差异似乎会影响行为决策。使用气球模拟风险任务（Balloon Analog Risk Task）对冒险的研究发现，左半球的theta（6.5 Hz）刺激可以增加冒险行为。Wischnewski等人在上述逆转学习研究中使用的双额反相协议也应该注意冒险行为的意外增加。

3. 总结和未来方向

我们的目标是阐明tACS对神经研究的好处。尽管有许多方法学上的进步，但解开认知功能的神经生理学和振荡复杂性需要在细胞、动物神经生理学、临床试验等多个尺度上进行研究。

通过心理物理措施研究认知的研究人员表明，系统水平信息集成，如视听集成，发挥着至关重要的作用。虽然在动物模型中已经确定了神经元信息的深部脑整合器（deep-brain integrators），但因果测定在人类中明显更加困难。然而，电生理学文献表明，知觉、认知和意识的出现来自内源性振荡信息的整合。tACS对大规模脑振荡的操纵可能会为这一领域提供进一步的见解。

神经调控在研究振荡神经信息的功能作用方面具有广泛的潜力。相位和频率信息的作用已经在神经病理学中得到记录，例如精神分裂症，癫痫和帕金森病。鉴于昏迷、睡眠和清醒状态之间EEG振荡的差异，tACS能否控制围手术期EEG（perioperative EEG），减少麻醉剂量，在手术过程中保持无意识，甚至促进麻醉恢复是一个悬而未决的问题。该行业可以期待脑机接口的应用，以及人类操作员认知状态的在线调制。注意力控制还具有广泛的工业应用，允许参与者轻松整合环境线索和信息。

在这里，我们引入了严格控制的tACS协议，方法预防措施以及未来tACS实施的指南。tACS学术的最新发展（仅部分提出）标志着许多神经认知专业的交叉，其重点是振荡活动在大脑功能、认知和行为中的核心作用。

总结：

本文总结了经颅交流电刺激（Transcranial Alternating Current Stimulation, tACS）的原理、波形，重点介绍了不同刺激方案，以及相关的新颖研究，包括tACS和脑电结合的研究、个体alpha频率刺激研究/视觉刺激研究、小脑刺激研究等，表明tACS是研究认知神经相关性的重要工具，指出了真假刺激对照和双盲设计对于tACS实验的重要性。未来仍需在细胞、动物神经生理学、临床试验等多个尺度上进行研究。

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