小脑的语言、工作记忆、社会和情绪处理的三重表征

脑功能地图的描绘对于深入了解小脑在广泛的神经系统功能中的作用至关重要。本研究使用来自人类连接组项目（HCP）的公开功能磁共振数据，分析了小脑在运动、工作记忆、语言、社会和情绪处理中的激活，以及基于大脑皮层上任务相关种子点和Cohen’s d参数的静息态功能连接。这项研究结合了更强的统计效力、来自同一被试的多种非运动任务和运动任务的激活，以及相应的静息态脑网络特征，揭示了人类小脑功能图谱的新方面。结果发现与之前研究一致的是小脑对运动激活有两种分离的表征。新发现的是，对工作记忆、语言、社会和情感加工这四类认知和情感领域的任务，小脑分别有独立的三种分离的表征模式。在大多数情况下，基于任务的激活和相应的静息网络相关性在识别工作记忆、语言、社会认知和情绪特有的两种运动表征和三种非运动表征方面是一致的。小脑认知和情绪任务处理的不同三重表征的明确定位和特征化为为什么会有三重表征（不同表征实现了哪些不同功能？）提出了新的基础科学问题以及新的临床问题（病变对不同表现的不同后果是什么？）。该研究于发表于NeuroImage杂志。

引言

解剖学、神经影像学、临床和行为研究的证据表明，小脑不仅参与运动控制，还参与认知和情感功能。这种对小脑临床神经科学认识的范式转变要求在系统水平上对小脑组织进行根本性的重新概念化。在本研究中，我们探索了小脑的运动和认知功能的功能地形图。这种理解对思维失调理论（Dysmetria of thought theory）及其嵌入的概念：普遍小脑转换(Universal cerebellar transform，UCT)至关重要。思维失调理论认为小脑参与调节行为，将行为维持在适合环境的稳态基线附近。小脑调节心理或认知过程的速度、能力、一致性和适当性，就像小脑以同样的方式调节动作的速度、力量、节奏和准确性一样。思维不协调，也就是对社会和社会交互的不可预测性和不合逻辑性，与动作不协调是匹配的。在认知领域，运动系统检查运动参数的过度和无力等同于现实和感知现实之间的不匹配，以及纠正思维或行为错误的不稳定尝试。普遍小脑转换理论（UCT）则宣称，小脑存在一种计算性的普遍性，因为小脑皮质细胞构筑具有一致性，因此UCT适用于所有流经小脑的信息流。UCT的一个推论是普遍性小脑损伤（universal cerebellar impairment, UCI）的概念，即，小脑损伤后，功能异常表现为测量障碍：运动障碍属于小脑运动综合征，思维和情绪障碍是小脑认知情感综合征的表现，也即临床共济失调的第三个基石。思维失调理论是基于两种相反但互补的解剖学现实：细胞结构的一致性（UCT理论的基础）和把不同的小脑区域与感觉运动、联合皮质和大脑半球边缘旁区连接起来的高度排列的连接拓扑属性。

因此，理解小脑的功能地形图对于这些对比互补的现实至关重要，即异质性的小脑和小脑外连接以及均质的小脑皮质细胞结构。本研究的目标就是深入了解运动和非运动小脑功能亚区的表征和排列，这对理解小脑和脑-小脑相互作用在健康和疾病中的作用至关重要。

从Snider等人（1952）年的工作开始就发现了小脑的两个运动表征模式，一个在前叶（第四小叶和第五小叶，延伸到后叶第六小叶的吻侧），另一个在第八小叶（图1A）。Woolsey（1952）延续了大脑半球运动系统的双重表征概念，将其视为主要和次要运动表征。这个发现已经被多次验证：猴子的病毒束追踪研究发现M1大脑皮质注射会标记小脑小叶IV /V/VI和小叶VIIB /VIII（图1B），对中风病人进行的结构-功能相关研究，对健康人进行的PET和任务态MRI研究，还有静息态功能磁共振连接研究。对早期在猫中进行的生理学研究的回顾仅显示脊髓输入到这些前叶和小叶VIII区域与这些被视为运动小脑的区域一致。

小脑参与认知和情绪，非运动性小脑回路的解剖位置不同于运动回路的解剖位置，这一认识首先来自解剖束追踪研究和临床观察。任务态fMRI研究揭露了有很多认知功能会激活小脑，并且小脑激活具有拓扑学特性。

静息状态功能连接研究为服务于不同认知域的内在连接网络在小脑内的高度排列定位提供了额外的支持。

这些研究观察了前叶和邻近第六小叶的初级运动表现和第八小叶的次级运动表现。他们还发现，大多数人类小脑与涉及感觉运动处理的大脑区域无关，而是在功能上与大脑联系和边缘旁区域耦合。

图1 基于两个运动和三个非运动表征的总体组织原则

绿色圆圈表示第一运动（小叶IV/V/VI）和非运动（VI/Crus I）表征；蓝色圆圈表示第二运动（小叶VIII）和非运动（Crus II /VIIB）表征；红色圆圈表示第三个非运动表征（小叶IX/X）。

A：经典电刺激研究显示小脑中感觉运动激活的双重表现（第一个=小叶IV/V/VI和第二个=小叶VIII）。

B：追踪研究表明，在运动和非运动大脑皮质区域注射病毒示踪剂后，在两个不同位置标记小脑（M1标记的小脑小叶IV /V /VI和VIIB /VIII中的病毒示踪剂，左图；前额叶皮质区域46中的病毒示踪剂标记的小脑小叶Crus I /小腿II和IX，右图）。

C：静息状态功能连接性研究表明，每个静息状态网络在小脑中表征了三次（约为第四小叶/第五小叶/第六小叶/第二小叶/第八小叶/第八小叶和第九小叶），但躯体运动网络可能除外（仅表征两次）（其中每种颜色代表Yeo等人，2011年定义的七种静息状态网络之一）。

小脑中有对静息状态认知网络的三重表征。这三种表征大致定位为（i）小叶VI/Crus I，（ii）小叶Crus II/VIIB/VIII和（iii）小叶IX/X（图1C）。病毒示踪剂研究表明，46区与这三个区域——小叶Crus I /II和小叶IX（图1B）相连。静息状态分析的优势在于，它们反映了大脑区域之间与任务无关的相关性，但此类分析的局限性在于，它们无法将特定的网络或表征与特定的认知或情感功能联系起来。在功能神经成像中表征大脑-行为关系需要执行特定心理操作的任务。

本研究的出发点是发现小脑的非运动表征的功能结构。我们旨在对非运动领域进行相对全面的表征，在迄今为止研究的最大单个参与者队列中，研究工作记忆、语言、社会认知和情绪中基于任务的激活。数据来自HCP的787名参与者。此外，这是第一项在同一组参与者中结合分析小脑任务激活和静息状态功能连接的研究。这种方法的优点是：（i）静息状态功能连接揭示了独立于任务条件的大脑内在组织化；（ii）任务激活分析有助于解释拓扑模式的功能意义；（iii）两者的结合提供了功能拓扑图的收敛验证。

材料和方法

人类连接组项目数据

功能磁共振成像数据由人类连接组项目（HCP）提供。EPI数据使用多波段脉冲序列。使用Milchenko和Marcus（2013）的算法对HCP结构扫描进行去颅骨。MRI数据预处理主要使用FSL和FreeSurfer的工具构建。HCP结构预处理包括通过Glasser和Van Essen（2011）中介绍的方法生成的皮质髓鞘图。HCP任务功能磁共振成像分析使用FMRIB中的分析工具。本研究中使用的所有功能磁共振成像数据都应用了2mm空间平滑和区域特征对齐数据对齐（“MSMAll”）。

被试

我们分析了787名完成所有任务和静息状态的参与者的数据，包括82对同卵双胞胎（由HCP提供的数据中的基因测试确定）。431人为女性，356人为男性。年龄范围分布如下：22-25（n=172）、26-30（n=337）、31-35（n=272）、>35（n=6）。HCP排除标准包括糖尿病或高血压（出于神经成像数据质量目的）、神经发育、神经精神或神经疾病以及遗传疾病。

值得注意的是，HCP提供的功能连接组分析中包括了42名额外的受试者，他们没有包括在我们对787名参与者的任务激活分析中。

任务和静息态

HCP提供了七个任务的数据（“运动”、“工作记忆”、“赌博”、“语言”、“社交”、“情感”和“关系”），包括86对2水平任务配对（task contrast）（描述见Barch 2013和Glasser 2016的支持材料）。我们分析了一下几种任务配对：运动（轻敲左手手指或右手手指，或挤压右侧脚趾或左侧脚趾，或动舌头）减去平均（其他四种运动的平均），以测量运动功能（改编自Buckner 2011）；two-back（被试判断当前刺激是否与两个以前的刺激相同）减去0-back（被试判断当前刺激是否与任务开始的提示一样），以测量工作记忆；惩罚（罚钱的组块）减去奖赏（赢钱的组块）和奖赏减去罚钱，测量激励加工（改编自Delgado 2000）；故事（听故事）减去数学（回答算数问题），测量语言加工（改编自Binder 2011）；TOM（观看社交互动的几何对象）减去随机（观看随机运动的几何对象），测量社会认知（改编自Castelli 2000；Wheatley，2007）；关系（比较特征维度，区分两对对象）减去匹配（基于动词类别匹配对象），测量关系加工（改编自Smith 2007）；面孔（决定屏幕底部两张愤怒/恐惧的脸中哪一张与屏幕顶部的脸匹配）减去形状（用形状代替脸执行相同的任务），评估情绪处理（改编自Hariri等人，2002）。静息态fMRI包括4个15min的扫描。

对HCP数据的分析

我们使用Connectome Workbench可视化软件和Workbench命令行对数据进行分析和可视化。我们使用-cifti-merge，然后使用-cifti-reduce-mean，-cifti-reduce-stdev和-cifti-math（cope-mean /cope-SD），将HCP提供的个体二级cope文件转换为Cohen’s d组图。与HCP提供的三级z值图不同，Cohen’s d组图可以观察每个任务对的效应量大小，而不仅是BOLD信号变化的显著性。由于样本量为787，即使在多重比较矫正后，大于0.5的d值（中等效应大小，Cohen，1988）也将具有统计显著性（d=z/sqrt（n），对于n=787，d>0.5相当于z>14.03；分析17853个小脑体素需要在Bonferroni校正后p<0.000028，p<0.000028相当于z>4.026）。同时，该分析不包括任何基于聚类范围的阈值作为多重比较的校正方法。尽管如此，表1和图2中使用了100mm3的聚类大小阈值-这样做是为了省略非常小的聚类，这会使结果的全面描述过于广泛（表1中列出了所有聚类，图2中标记所有聚类）。为了表1和图2中小脑功能地形图的综合表征，非常小的簇被认为不具有信息量。相反，在研究非运动功能的三重表示的可能性时，我们去除了这个聚类大小阈值（图4）——因为在这一部分中，非常小的聚类被证明具有信息性（特别是在社会处理任务激活的三重表征中）。值得注意的是，由于聚类大小阈值不是为了统计显著性计算的目的而进行的，因此删除图4中的聚类大小阈值并不违反我们分析中采用的方法。

我们使用-cifti-find-clusters确定了d值等于或高于0.5（中等效应大小，Cohen，1988）的等于或大于100 mm^3的小脑簇。我们使用-cifti-label-import、-cifti-all-labels-to-rois和-cifti-weighted-stats计算每个簇的体积。

鉴于HCP使用FNIRT匹配到MNI模板，我们根据当前的命名共识，使用Diedrichen的FNIRT MNI最大概率图确定每个小脑簇的位置。虽然SUIT概率图谱在受试者之间有更好的重叠，但与SUIT相比，使用FNIRT只有1.75%的体素被分配到不同区域。此外，我们使用FNIRT MNI概率图确定了每个小叶处每个簇达到的最大概率。这些地图可从www.diedrichenlab下载。值得注意的是，术语蚓脚I（Vermis Crus I）和蚓脚II（Vermis Crus II）分别相当于术语小叶VIIAf（lobule VIIAf）和小叶VIIAt（lobule VIIAt）。为了便于参考，本文中关于双/三重表征假设的解剖标签和讨论的图示并没有区分极差和半球成分。在这些情况下，术语小叶VI、小腿I、小腿II、小叶VIIB、小叶VIIIA、小叶VIIIB、小叶IX和小叶X均指此类结构的半球和极部。

我们根据HCP提供的三级z值统计图以及分析中计算的每个簇的峰值z值和相应d值的MNI坐标来确定每个簇的峰值z值。我们将分析后发现的聚类与之前关于运动和非运动性小脑地形图的三个主要研究（Stoodley和Schmahmann，2009；Stoodley等人，2012；Keren Happuch等人，2014）进行了比较，并注意到之前是否在这些文章中描述了每个聚类位置。

我们使用HCP提供的组分析（n=820）分析了静息状态功能连接，并使用对应于每个任务对比的Cohen’s d峰值的大脑皮质的种子点。该方法不同于之前对小脑静息状态网络的研究，该研究应用赢家通吃算法来确定每个小脑体素与Yeo等人定义的7个大脑皮层静息状态网络之一的最强功能相关性。我们生成了Fisher’s z阈值为0.309的小脑地图（Fisher’s z=（1/2）[loge（1+r）-loge（1-r）]，Fisher’s z=0.309相当于r=0.3，r=0.3相当于中等效应大小）。我们将功能连接图（阈值在中等效应大小，即Fisher’s z0.309）与任务激活图（阈值在中等效应大小，即Cohen’s d0.5）叠加，以观察基于任务的功能地形图的模式是否与静息状态功能连接的模式对应。任务激活图和静息状态功能连接z图也使用SPM的套装工具箱在小脑平面图上进行可视化。

图2 小脑对运动（红色）、工作记忆（蓝色）、语言（黄色）、社会处理（绿色）和情绪处理（品红）的激活总结；冠状面。（H）=手，（F）=脚，（T）=舌。激活贴图在体素级阈值d= 0.5处阈值化。仅显示>100 mm^3的簇。左侧显示在左侧。

表1 激活簇的详细描述。

Key：MNI坐标=x，y，z,簇的z峰值坐标。在小叶位置下写入的数字表示集群位置，该数字的值表示在FNIRT MNI概率图中该小叶处达到的最大百分比概率。P=z峰值位置，然后是峰值位置的百分比概率，也根据FNIRT MNI最大概率图。如果之前在Stoodley等人（2012）中有描述，则聚类位置用粗体书写；如果之前在Stoodley和Schmahmann（2009）（meta-analysis）中有描述，则用斜体书写；如果之前在Keren Happuch等人（2014）（meta-analysis）中有描述，则用下划线；如果之前在这三项研究中没有描述，则用常规文体书写。

结果

每个任务对比的激活簇

除关系减去匹配、惩罚减去奖励和奖励减去惩罚外，所有任务对比均显示在使用d=0.5的阈值后产生小脑激活。激活簇的详细描述和图示包含在表1和图2中。补充材料的图1和2提供了小脑的冠状面和矢状面视角。

与之前的研究一样，我们观察到了第四、第五、第六和第八小叶的运动任务激活。在非运动任务中，我们的结果重复了先前关于小叶VI和小叶VII（包括CRU I、CRU II和VIIB）认知任务激活的发现。分析还揭示了第九小叶和第十小叶中的非运动性激活簇，这一观察先前已有报道，但并不总是能有一致的结果。先前的研究表明，一些非运动性任务激活了第四、第五和第八小叶。这些发现没有在本次HCP队列数据集中重现，为这些小脑小叶在运动任务而不是非运动任务中的选择性参与提供了进一步的支持。在d=0.5时激活图显示运动和非运动任务之间没有重叠。此外，除了语言和社会处理之间，非运动任务中也没有观察到重叠。

静息状态功能连接的大脑皮质种子定位

将每个任务对比度的Cohen’s d峰值处作为静息状态功能连接的大脑皮层种子点，产生了以下位置（见图3）：初级运动皮层（所有运动任务）、左角回（语言）、右三角部（情绪处理）、右颞上回（社会处理）和右顶叶上皮层（工作记忆）。注意，除所选种子以外的大脑皮层区域也参与了这些任务对比（例如，左背外侧前额叶皮层是工作记忆d值仅次于右顶叶上皮层的区域）。

社交过程中的初级视觉皮层区域和左角回以及情绪处理中的初级视觉、视觉联想和颞下回区域具有较高的任务对比度Cohen’s d值，但这些区域的种子与任务激活区域没有重叠。这些区域在图3中以黑色（情感）和白色（社交）显示。在这些情况下，情绪和社会处理种子被放置在Cohen’s d值最高的下一个位置（分别是右侧三棱角部和右侧颞上回），如图3所示。

虽然这是一种数据驱动的方法，不依赖于以前对大脑功能的研究，但种子位置与之前在脑功能文献中的报告一致：工作记忆（例如Koenigs等人，2009年），语言（如Seghier，2013年），情绪处理（如Dapretto等人，2006年），社会处理（如Bigler等人，2007年）。社会和情绪处理任务具有较高任务对比度的Cohen’s d值，但没有显示出与任务激活重叠的区域（图3，以黑白显示的区域），可能对应于参与视觉刺激（初级视觉皮层）初级处理和除情绪外的脸质的区域（视觉联系皮层，颞下回；Kravitz等人，2013年）

图3 灰点表示每个任务对比的静息状态功能连接种子位置。工作记忆种子Cohen’s d=1.37。语言d=1.34。情绪d=1.33。右手 d=2.75。左手d=2.87。右脚d=2.54。左脚d=2.62。舌d=3.08。黑色（情感）和白色（社交）区域的任务对比度Cohen’sd值高于所选种子位置，但根据这些种子计算的静息状态功能连接与小脑中的任务激活区域没有重叠。

双重/三重表征假设

如文献中的聚合证据所示（图1），我们考虑了以下三个非运动表象的假设区域：第一=小叶VI /CRU I；第二=CRU II /VIIB；第三个=IX/X；还有已经被描述得很清楚的两个运动表征区域：第一个=小叶IV/V/VI；第二个=VIII。在这个框架内观察我们的结果时，所有运动任务的对比显示小脑有双重表征（图4）。根据与每个任务对比的Cohen’s d最大值对应的大脑皮层种子计算的静息状态功能连通性显示与任务激活簇重叠，还揭示了双重表征模式（图4，图3所示的种子；补充图3-7提供了矢状截面中小脑的全覆盖，并显示了每个运动任务对比的任务激活和静息状态功能连接，显示了所有任务激活簇中的重叠静息状态功能连接）。即使在去除簇大小阈值后，我们也没有观察到第九小叶或第三小叶（第三个表征）中的运动任务激活，但扩展到第九小叶/第三小叶的脚运动激活可能除外（然而，第九小叶/第三小叶中的最大位置确定性较低[60%]，见表1）。

所有非运动任务对比显示小脑中存在三重表征模式（第一=小叶VI/CRU I；第二=小叶CRU II/VIIB；第三=小叶IX/X）（图4），但工作记忆没有三重表征（小叶IX/X）。

根据对应于每个任务对比的科恩d最大值的大脑皮层种子点计算出的静息状态功能连接与任务激活簇有重叠，并也具有三重表示模式（图4，图3所示的种子点；补充材料图8-11提供了小脑的矢状截面，并显示了每个非运动任务对比的任务激活和静息状态功能连接，显示了所有任务激活簇中重叠的静息状态功能连接）。唯一的例外是社会加工，在非运动任务的三重表征区域中没有静息态功能连接与任务激活的重叠。根据之前对CRU I和CRU II中默认模式网络的主要和次要表征的连续分布的描述，从CRU I延伸到CRU II的簇被解释为连续的第一和第二表征（见图4，“语言”下一行）。因此，第一和第二非运动表征有时是分开的（例如图4中的工作记忆图），有时是连续的（例如图4中的语言处理图）。

图4 运动任务对比显示双重表征（第一个=小叶IV/V/VI和第二个=小叶VIII）；非运动任务对比显示了三重表征（第一个=小叶VI/CRU I；第二个=小叶CRU II/VIIB；第三个=小叶IX/X），但工作记忆任务激活没有显示第三种表征。静息状态功能连接与任务激活集群重叠，也揭示了双运动和三非运动表征的模式。第一和第二非运动表征有时是分离的（例如工作记忆），有时是连续的（例如语言处理）。第一列图像：黑色=小脑任务激活（在0.5[中等效应大小]和簇大小>100mm^3时阈值）。蓝色=静息状态功能连接性，根据每个任务对比的大脑皮层种子计算（在Fisher z=0.309处阈值，相当于r=0.3[中等效应大小]）。第二列和第三列图像（平面图）表示相同的静息状态功能连接和任务激活簇，没有簇大小阈值。绿色箭头对应第一个运动或非运动表征，黄色箭头对应第二个运动或非运动表征，红色箭头对应第三个非运动表征。在社会处理-静息状态连接中带星号的红色箭头表示小叶IX/X参与，与社会处理任务激活不重叠。

这样一来，所有非运动域都显示了任务激活和基于种子的静息状态功能连接的三重表征模式，但有两个部分例外：（i）社会处理在任务激活中显示了三重表征，但在静息状态连接中没有显示出三重表征（在区域[lobule IX/X]中没有显示重叠簇）；（ii）相反，工作记忆在静息状态功能连接中显示出三重表征，但在任务激活中没有（没有显示第三种表征[小叶IX/X]）。尽管如此，以前的文献中已经报道了第九小叶在工作记忆有激活。此外，降低阈值揭示了小叶IX/X在工作记忆任务激活和社会处理-静息状态连接中的参与（参见补充图12）。

值得注意的是，为了观察小叶IX/X中的社会任务激活，必须去除簇大小阈值（100 mm3）（图4，“社会”下一行）。这一观察结果与之前的荟萃分析一致，该分析揭示了第九小叶中的社会处理任务激活。如方法部分所述，移除社交任务加工时的集群大小阈值移除并不违反我们的统计方法（请参阅方法部分）。

值得注意的是，虽然关系处理和激励处理没有达到我们的基于效应大小的阈值，但在使用较低阈值时，这两个任务也依然有任务态和静息态的三重表示模式（参见附图13）。

讨论

双运动/三非运动表征假说——相关性和局限性

这是首次揭示人类小脑除了在运动性任务中具有双重表征模式，还在认知、社会和情绪任务处理中具有三重、且在很大程度上不同的表征模式。多种认知、社会和情绪过程的三重表征在任务激活和静息状态下都很明显（图4）。此外，独立的小脑激活和皮质功能连接性分析的结果在很大程度上是重叠的——这种重叠为小脑认知、社会和情感功能的三重表征提供了强有力的融合证据，并突出了这种结构对皮质-小脑相互作用的相关性。我们的假设支持并大大扩展了Buckner对小脑静息状态网络三重表征的描述（图1C，Buckner等人，2011）。本研究结果来自一个超大且高质量的数据集，为人类小脑的功能组织提供了新的基本见解。此外，本研究描述了迄今为止研究的最大单队列参与者的小脑运动和非运动任务地形图。

我们分析了小脑生理学的两个方面——任务激活和静息状态功能连接。未来的研究也许会考察这种组织是否适用于解剖、生理和病理性小脑拓扑结构的其他维度。文献可能表示确实如此，例如，对猴子的追踪研究揭示了运动双表征/非运动三表征结构的解剖学相关性：小叶VI/V/VI和VIII从M1接收输入并投射到M1，以及小叶CRU I /CRU II和IX /X从46区接收输入并投影到46区。同样，在自闭症（CRU I、VIII和IX）、ADHD（IV/CRU I、VIII和IX）和诵读困难症（VI和CRU II）的多个小脑部位发现灰质减少可能代表了双/三表征组织的病理相关性。总的来说，存在一个涵盖小脑解剖、生理学和病理学的组织总体原则的假设符合当代神经科学的当前趋势：功能连接模式已被证明与任务激活模式相似，疾病种表现出的神经病变模式似乎与功能连接通路一致，一些静息状态功能网络也代表了结构连接。

一些任务对比显示，在每个表征区域都有多个激活簇。例如，根据我们的假设，工作记忆揭示了双侧第六小叶/Crus I的两个簇，所有四个簇对应于第一个表征；两个左Crus II/VIIB簇和一个右Crus II/VIIB簇，根据我们的假设，这三个簇都对应于第二个表征。一个小脑区域有多个簇被激活可能与该区域内的所有激活对应于一个表征的概念相冲突。然而，在小脑中已确定的运动激活的主要和次要区域内也观察到多个激活簇。例如，我们的分析显示，两个簇均对应于左脚运动的第二个表征（小叶VIII），两个簇均对应于左手运动的第一个表征（V/VI），两个簇均对应于右手运动的第一个表征（IV/V/VI）。

HCP的影像数据在测量多个领域方面具有异常全面的优势，但也存在局限性，即每个领域都以简单而广泛的方式进行评估。例如，语言处理被定义为故事听力与数学表现之间的对比，这种对比涉及许多特定的语言过程，包括语义、句法、语音和语用。未来的研究需要更详细地评估语言和其他领域。然而，所研究的领域的广泛性也非常适合发现可能与领域无关的小脑功能的广泛组织原则。值得注意的是，虽然关系和激励处理没有通过我们施加的效应大小阈值，但这两个附加域还揭示了在使用较低阈值时，任务处理和静息连接中的三重表示模式（补充图13）。在任务激活和静息状态连接中观察到多个非运动域的三重表示支持以下观点：非运动任务的三重组织反映了小脑认知和情感处理的一般特性，而不是本研究中包含的特定任务对比特有的分布。

我们假设的双重/三重表征组织的生物学意义仍有待确定。我们使用术语“第一”、“第二”和“第三”表示并不一定意味着与运动功能的多个大脑皮层表示进行类比。尽管如此，临床证据表明，小脑运动功能的第一和第二表征的重要性并不相同——第四/第五/第六小叶病变比第八小叶病变导致更严重的运动障碍。类似地，只有在降低阈值施加时，才观察到工作记忆任务激活和社会加工-静息状态连接（补充图12），这表明在某些情况下，小叶IX/X在非运动过程中的参与可能更为显著。未来的研究可能会调查小脑中非运动功能的第一、第二和第三表征的生理和病理生理贡献之间是否存在不对称性。

我们注意到，每个任务对比度（图2，补充图1）的任务激活的多个表征沿共同矢状轴的组织让人想起斑马纹，也就是小脑中已建立的分子分区沿副矢状轴的组织。小脑中的皮质透明纤维和橄榄小脑投射纤维似乎也遵循这种副矢状结构（见图3A）。因此，这里描述的多种表现形式可能与小脑纤维的垂直延伸的矢状组织相一致，包括小叶IV/V/VI/Crus I（第一运动和非运动表现）、Crus II/VIIB/VIII（第二运动和非运动表现）和IX/X（第三非运动表现）。

小脑对运动、思维和情绪的影响机制仍在研究中，包括对抑郁症、焦虑、双相情感障碍、精神分裂症、阅读障碍、自闭症和多动症等疾病中的小脑结构和功能异常。虽然仍处于发展的初始阶段，但双重/三重表征假说可能会影响未来研究小脑和皮质-皮质下相互作用的解剖学、生理学和神经心理学。双/三表征假说的一个直接应用是在健康受试者或患者群体中解释小脑认知、社会或情感任务激活结果。分析小脑任务激活的神经影像学研究通常根据“第一运动表征”（第四/第五/第六小叶）和“第二运动表征”（第八小叶）报告运动发现。据我们所知，认知、社会和情感任务激活簇从未在三种表征（第四小叶/CRU I、第二小叶/VIIB小叶和第九小叶/X）方面被报道过——我们有理由认为，这一概念可能会对小脑任务激活发现的未来解释产生至关重要的直接影响。我们提出，正如双运动表征已经成为解释小脑运动功能的常见临床和科学框架一样，现在三重非运动表征应该成为解释小脑认知、社会和情感功能的常见临床和科学框架。

小脑功能拓扑图

本研究描述了迄今为止研究的最大单队列参与者的小脑运动和非运动任务地形图。因此，在以下章节中，我们提供了与之前研究相关的激活模式的广泛描述和讨论，重点是之前关于运动和非运动小脑地形图的三份主要报告（Stoodley和Schmahmann，2009年的两项荟萃分析；Keren Happuch等人，2014年；Stoodley等人，2012年的一项小组研究，n=9）。

运动vs非运动区域

解剖和临床观察支持了小脑运动区与非运动区的区分。证据表明当第四、五、六和八小叶参与运动任务时，非运动加工发生在第六和七小叶。携带脊髓输入的投射终止于第四、第五和第八小叶，而不携带脊髓输入的投射终止于第六和第七小叶。同样，虽然运动皮质与第四、第五和第六小叶相连，但前额叶皮质与第七小叶相连。此外，运动症状表现优先与第四、第五和第六小叶病变相关。虽然之前关于运动和非运动小脑地形图的三个主要报告都观察到非运动激活，有时扩展到第四小叶，V或VIII，我们的分析没有发现这些部位的小脑非运动性激活。通过这种方式，我们的发现有力地支持了小脑小叶IV、V和VIII的运动特异性。

非运动区域的独立表征

在大多数情况下，小脑对工作记忆、语言、情绪和社会认知有不同的激活。尽管对不同表征的任何划分方法必然依赖于选定的阈值，但700多名参与者都存在没有被激活的区域，这高度暗示了小脑中存在不同类型认知和情绪的领域特定表征。例外情况是语言和社会任务的激活之间存在重叠，这可能反映了参与这些特定语言评估（故事听力）的认知过程与社会认知（观察社会互动几何形状，可能涉及类似的叙事成分）之间的相似性。与之前报告小脑社会加工激活与其他执行和语义功能区域重叠的研究不同，我们的观察支持小脑参与社会认知的作用。

运动任务

运动任务的偏侧化明显。右侧的手脚任务只涉及右侧小脑，左侧手脚任务只涉及左侧小脑。舌头运动引起双侧小脑激活。像在之前的文章里阐述的那样，右手运动使右小叶IV、V、VI和VIII激活。值得注意的是，观察到第六小叶运动激活是第五小叶运动激活的延伸，与第六小叶中的认知任务激活区域不重叠（见图2），进一步支持了小脑中存在不同的运动和认知功能亚区的概念，甚至在参与运动和认知处理的小叶内。所有其他运动任务显示出类似的IV/V/VI和VIII分布。

工作记忆任务

在多项功能磁共振成像和PET研究中可靠地报告了小脑参与工作记忆任务的情况，许多研究报道了小脑损伤后的工作记忆缺陷。与之前关于运动性和非运动性小脑拓扑图的三份主要报告一致，我们的分析揭示了右侧和左侧Crus I的激活。我们还发现了左侧和右侧第六小叶的激活，这一发现在之前的研究中并没有一个统一的报道。我们的结果还表明右小叶VIIB激活，这一发现先前在Keren Happuch等人（2014）中报道。此外，我们的分析显示小脑参与右Crus II、左Crus II和小叶VIIB；之前关于运动和非运动性小脑拓扑图的三项主要研究中均未对这些区域进行过描述，但这些区域与这些区域公认的认知功能相一致（例如语言、社会认知、空间处理、执行功能）。

语言加工任务

小脑损伤已被证明会导致一系列语言障碍。CCAS的原始描述报告了语法缺失、呼吸困难、失语、语言流畅性和语言工作记忆缺陷；后来的调查也发现了元语言缺陷。临床和神经影像学发现支持小脑语言功能的右侧化，我们的分析还揭示了右侧小脑更宽（簇大小）和更强（Cohen's d）的语言激活。与之前关于运动性和非运动性小脑地形图的三个主要报告一致，我们发现小脑参与右小叶VI。我们还发现右Crus I激活。分析还揭示了左Crus I和右Crus II的激活。此外，我们观察到右、左小叶IX和左Crus II的激活。之前关于运动和非运动性小脑地形图的三项主要研究中均未对这些区域进行过描述，但这些区域在非运动性过程中发挥着重要作用。

社会加工任务

在之前关于运动和非运动小脑地形图的三项主要研究中，没有对社会加工进行研究。尽管如此，正如Van Overwalle等人（2014）最近进行的荟萃分析所述，在之前的许多PET和功能磁共振成像研究中已经报告了小脑社会处理任务激活。值得注意的是，小脑损伤已被证明会导致缺乏同理心以及难以处理社会线索和互动。我们的分析揭示了CRU I、CRU II和VIIB以及左小叶VI的双侧激活-这些观察结果与Van Overwalle等人（2014）的元分析结果相匹配，该分析将小脑社会处理任务激活的大多数集群定位在小叶VI、CRU I和II中。Van Overwalle等人，2014年还发现了第九小叶中的一个簇，在去除簇大小阈值（>100 mm3）后，我们的分析中也发现了该簇。

情绪加工任务

小脑参与情绪处理得到了功能神经成像和临床研究的支持。根据Keren Happuch等人的荟萃分析，我们的分析还揭示了左Crus II和左小叶VI以及Crus II蚓部的激活。我们还观察到小脑参与左右侧X小叶，这是一个激活区域，之前在一项使用消极面孔与中性面孔任务对比的研究中报道过。然而，许多其他研究未能确定小叶X情绪任务激活，这可能与使用的情绪刺激不同有关。我们分析中的情绪任务包括愤怒和恐惧的脸。神经成像和小脑患者研究表明，小脑受消极情绪而非积极情绪影响。因此，使用愤怒和恐惧的面部表情可以解释我们对X小叶激活的观察，并表明未来旨在激活边缘小脑的神经成像任务研究可能受益于使用负性价情绪刺激。

鉴于小脑前庭系统的基质长期以来被认为是X小叶，我们的发现表明小脑前庭系统与小脑情绪处理之间存在关系。这种关系由Schmahmann（1991）提出：“（O）由小叶、蚓部和相关的小脑顶核以及程度较轻的球状核组成的lder小脑区域可能被视为边缘小脑的等效物……与原始防御机制有关，包括搏斗或逃跑反应的自主表现，以及与情绪、情感和性欲有关，并且可能，还有情感上重要的记忆”。根据这一假设，Schmahmann等人，2007年报告了两例小脑损伤患者，包括小叶X，他们表现为前庭小脑障碍和恐慌发作——在这两种情况下，恐慌发作都是由运动引起的。此外，Levinson，1989年在诊断为焦虑症（n=402）患者的眼震电图检查中观察到93%的患者至少有一种小脑前庭征的患病率，包括惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、社交恐惧症和特异性恐惧症。情绪处理激活X小叶这一事实表明，情绪处理和前庭功能的潜在共同解剖基础，因此可能解释了前庭小脑（X小叶）病变患者的焦虑，以及原发性焦虑障碍患者的小脑前庭异常。

与之前的报告一样，我们确定了小脑蚓部的情绪处理任务激活（见图4）。这一观察结果支持了最常见的“边缘小脑”假说，该假说利用了该结构与边缘脑区的联系，关于动物和人类小脑中线操作或刺激后情绪调节的报告以及临床观察结果显示，具有明显情感症状的患者参与程度极低。

在小叶IX和X的非运动任务小脑激活

小叶IX被认为对运动的视觉引导很重要，前庭功能归因于小叶X。除第九小叶中的情绪处理激活外，在之前关于运动和非运动小脑地形图的三项主要研究中，第九小叶或第十小叶中未报告非运动任务激活。相反，我们的分析揭示了多个非运动任务激活和静息状态连接图中的小叶IX非运动激活。这些观察结果与先前报告非运动性小叶IX激活的研究相一致（例如，工作记忆，Desmond等人，1997；时间知觉，Liu等人，2008；情绪处理，Schraa Tam等人，2012）；以及小叶IX中的默认模式网络表示和小叶X中的背侧注意力和额顶叶网络表示。

没有引起小脑激活的任务对比

尽管之前的研究表明小脑在奖赏任务和损失/惩罚任务中的激活，我们的分析和Cohen d阈值d=0.5并没有揭示惩罚负奖励或奖励负惩罚任务对比中的小脑激活。在推理“关系”条件下，参与者必须推断两个对象之间的差异维度（例如形状或纹理），然后推断其他两个对象是否在同一维度上存在差异。在对照（“匹配”）条件下，参与者看到三个物体，并必须推断第三个物体是否在指定维度（形状或纹理）匹配前两个物体中的任何一个。通过这种方式，关系负匹配任务对比评估了关系匹配的认知过程，包括推理和工作记忆过程。大量证据支持小脑在此类功能中的作用，但在我们的分析中，关系负匹配的最大小脑科恩d值为0.45。补充图13中报告了这些任务中的较低阈值。

结论

我们首次证明小脑中存在非运动任务激活的三重表示。对放置在大脑皮层每个任务激活峰的种子进行的静息状态分析揭示了重叠模式，为双运动/三非运动组织提供了强有力的收敛证据。这些发现揭示了新的和基本的问题，这些问题可能成为在系统水平上理解小脑生理学和病理生理学的关键。众所周知，第一运动表征的小脑损伤导致的运动缺陷比第二运动表征损伤后更严重——那么损伤第一、第二和第三非运动表征区域的不同后果是什么？精神疾病的结构和/或功能异常是否优先映射到这些区域？每种表征对小脑非运动加工的贡献是什么，任务对比分析能否证明特定非运动表征（第一、第二或第三）对特定任务特征的优先参与可能在认知领域内保持一致？两个运动相关表征和三个非运动相关表征之间的关系是什么，第一和第二运动表征之间的任何不对称（生理或病理生理）是否会外推到其相邻的第一非运动表征和第二/第三非运动表征？在许多方面，在多个非认知领域的每一个领域中发现三种任务处理表征带来了更多的问题，而不是答案，但这一发现也确立了人类小脑的基本组织原则，应该成为未来临床和基础科学研究的指导框架。

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