Science:微生物组“淘金热”,从人体中发现新型抗菌剂
研究名称:A metagenomic strategy for harnessing the chemical repertoire of the human microbiome
期刊:Science
发表时间:2019年10月3日
IF:41.037
DOI:10.1126/science.aax9176
人类历史上第一个接受青霉素临床治疗的患者,是一名40多岁的警察:Albert Alexander。
根据广为流传的说法,1940年初秋,在牛津郡伍顿美丽的小村庄,Alexander在花园里修剪玫瑰时刺伤了自己,并因此患上了败血症。
情况非常不妙。Alexander迅速恶化,到达牛津的拉德克利夫医务室时,他全身都是脓肿,并且已经失去了一只眼睛。
当时,青霉素已在实验室中治愈了啮齿动物的感染,并在一名绝症志愿者中证实了安全性。在施用青霉素后,一夜之间,Alexander获得“短暂而迅速的缓解”。
1928年,亚历山大•弗莱明在发霉的培养皿上偶然发现了青霉素,由此开启了医学新纪元。
这是一种由青霉真菌产生的天然化合物,对细菌具有毒性,但可以安全地用于人类。
在二战中,青霉素拯救了数十万人的生命。
自从1928年弗莱明发现青霉素以后,真菌的抗菌活性已被研究了近百年时间。其后包括链霉素(一种从霉菌中提取的药物)在内的其他发现进一步阐明,看似简单的有机体,是如何产生复杂生物活性分子的。
然而,最近《Science》刊登的一则来自普林斯顿大学Yuki Sugimoto团队的研究表明:
类似于从真菌中提取药物的场景,也可能发生在人类肠道、口腔等部位的细菌群落中。
分子生物学家Yuki Sugimoto博士,图源:Princeton University
Sugimoto和他的同事称,人类微生物群是鉴定新药化学结构的无与伦比的资源。
“我们发现,在临床上使用的许多分子,被广泛地编码于人体微生物群中,它们对邻近的微生物具有强大的抗菌活性”,Sugimoto研究小组在《Science》杂志上写道,“我们所创造的一种新方法,为系统揭示人类微生物组编码的化学基因铺平了道路”。
这项新的生物信息学方法,名为MetaBGC(Metagenomic identifier of Biosynthetic Gene Clusters)。这是一种基于“读取”(read)的算法,可以让科学家们从人类微生物群中发现之前从未被报道过的小分子。
MetaBGC算法概要。
该算法允许在不需要细菌培养或测序的情况下,直接在人类微生物组衍生的宏基因组测序数据中识别小分子BGCs ;
它的构建基于“轮廓隐马尔可夫模型”(profile Hidden Markov Models,pHMMs) ,可在单一的宏基因组读取水平上识别、定量和聚集微生物组衍生的BGCs(图中B区)。
微生物衍生小分子的鉴定和表征非常重要。甚至可以说,它是科学家们从机制层面,研究微生物与各种疾病相关性的关键一环。
这是因为,这些小分子可以通过靶向人类细胞或受体(微生物-宿主互作),或通过竞争/协作影响微生物组的其他成员(微生物-微生物互作)并直接介导其功能。
在本次实验中,研究人员从此前的3个大型队列研究(人类微生物组项目1、2和MetaHIT)中,获得了来自口腔、肠道、皮肤3个部位的、超过2500个样本,并直接从人类微生物组的宏基因组数据集中,发现了13个完整的新型酶:TII-PKS BGCs(Ⅱ型聚酮合酶生物合成基因簇)。
你可能熟悉“TII-PKS酶”。它对于生产抗生素(四环素)和抗癌药(阿霉素)很关键。并且,这种酶的基因在微生物基因组中相当罕见。
但实际上,这些相对“罕见”的基因簇,在约50%的样本中都存在,并至少携带一种BGC(生物合成基因簇)。
研究人员在全球(美国、丹麦、西班牙、斐济、中国)的2544个人类样本(660名受试者)中验证发现,不管地理位置、饮食习惯如何,所有人都拥有这些分子的基因。
“它们并不罕见,只是以前没人见过”,该研究的作者之一Donia说。
更令人兴奋的是,在新发现的13个TII-PKS BGCs中,有2种BGCs在结构或生物活性上与临床上使用的药物很相似——这强烈激发了他们下一步对这类BGC进行功能研究的兴趣。
Sugimoto认为,这项研究结果,不仅是从分子水平上阐明微生物-宿主互作的重要途径,而且还将成为从人体内部发现药物的史无前例的资源库。
Yuki Sugimoto博士及其同事的研究成果,发表于10月3日的《Science》
他领导的这支生物勘探小组,通过结合生物信息学与合成生物学,致力于识别具有类“药物”作用的生物活性小分子。
他们所挖掘的方向,是人类微生物组研究中不断发展的一个新领域。
近年来,随着生物技术和制药公司的参与,这一领域已从神秘的实验室研究转向一个价值数十亿美元的产业。如果你怀疑微生物作为抗菌剂的潜力——想想青霉素是怎么发现的?
此次,普林斯顿大学开创的MetaBGC算法,提供了一个泛化的平台,特别适合研究人员用于寻找具有类药物作用的全新化学品。
“我们认为,这一算法是一个通用策略,也是系统的策略。它不仅有助于快速分析来自大型临床队列的宏基因组数据集,还揭示了人类微生物群所编码的化学序列——而这是理解微生物组在人类健康和疾病中作用中的迫切一步”,Sugimoto写道。
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