整理：马辰凯

来源：肿瘤资讯

目前有多种肺癌风险预测模型，但以往的模型均不涉及肺功能。而且目前缺少肺癌发生早期就能敏感检测的手段。最近通过分析英国生物库的数据而进行的一项前瞻性队列研究发现包含一秒用力呼气量(FEV1)的模型比标准肺癌风险测试能更有效预测出肺癌。

背景

由于发病率高和存在预后不良的结果，肺癌每年在全世界造成150多万人的死亡。总体而言，肺癌生存率较差，但是在诊断时的疾病阶段存在着不同的预后。在英国，IV期患者的1年相对存活率约为15％，而I期患者的1年相对存活率约为70％。目前，大多数肺癌被诊断为III期或IV期。总之，这些事实表明，早期诊断肺癌可能对总体肺癌存活率具有深远的影响。

已经显示，筛选肺癌会是有益的。美国国家肺筛查试验(NLST)是一项超过50000人的随机研究，其结果显示使用低剂量计算机断层扫描(CT)筛查可将肺癌死亡率降低20％。尽管CT筛查有效，但准确鉴定适当的群体是最大化筛查功效的重要因素。

NLST登记了年龄在55至75岁之间的参与者，其处于肺癌的高风险中，这基于他们的吸烟行为，积累了至少30包年的吸烟史，以及是当前吸烟者或在过去15年内戒烟。即使在这种高风险人群中，在NLST中肺癌风险最低的20％受试者仅占通过CT筛选预防的肺癌死亡的1％。这表明了具有精确定义的群体进行筛选的重要性。将筛选限制在足够高风险、最有可能受益于筛选的人群，将最大限度地提高在早期检测方面的好处，并尽量减少与筛选检测到的假阳性相关的危害较低风险的人。

高风险个体的识别，需要一个准确和强大的风险预测模型。已经开发了几种肺癌模型，主要基于强烈的风险因素，如吸烟行为、家族史和职业暴露等。在这项研究中，作者使用英国生物库前瞻性队列研究的数据开发，内部验证和评估风险预测模型。集中在肺癌已建立的风险因素、常规可用或家庭医生在常规诊疗中能明确的因素。这些风险因素包括吸烟行为(包括每天吸烟的戒烟次数或戒烟后的时间)和尼古丁成瘾；个人病史，包括以前的癌症诊断，肺气肿和支气管炎，以及过敏性病症;以及肺癌的家族史。除了已建立的风险因素，我们试图评估肺功能，1秒的强制呼气量(FEV1)的测量的预测性能。

方法

模型开发与评估

本研究限于在前瞻性研究中与肺癌风险一致相关的因素。此外，这些因素限于常规可获得的或常规诊疗中可由全科医生容易地确定的那些因素。因此，本研究讨论性别，吸烟史和对尼古丁成瘾，个人医疗史，肺癌家族史和肺功能评估肺量计(即FEV1)相关的变量。

为了计算在存在竞争死亡风险的情况下肺癌的概率，我们单独建模肺癌的危险和所有原因的死亡危险。我们在累积危害量表上使用灵活的参数生存模型来估计基线危害和危害比。使用年龄作为时间尺度，并通过限制性三次样条建模，边界结40和70年，内结60和65年份。死亡风险的模型包括性别，前基线癌和吸烟状态作为协变量。将具有任何协变量缺失数据的参与者从初步分析中排除，并且基于多重估算数据进行灵敏度分析。我们使用有限的三次样条来模拟与连续变量的潜在非线性关系。通过拟合协变量和时间尺度之间的相互作用来研究非比例危害。

通过将平均预测概率与肺癌的平均观察概率相比较，通过将预测风险的十分之一绘图来评估校准模型。模型辨别用一致性统计量评估。模型辨别的内部验证通过计算自举乐观校正的c统计量与100次自举重复以及开发/验证分割进行评估。

我们进行了敏感性分析，其中我们排除了被记录为具有FEV1(> 10L)或每天吸烟的数量(> 80)的极值的参与者，并且模型参数没有实质性的影响。所有统计分析使用Stata 12.1(Stata Corporation，College Station，Texas)和R 3.2.1版本进行。

结果

在502321名参与者中，共有738例肺癌诊断事件和3956例死亡，总共有1469518人年的随访。在当前或以前吸烟者的参与者中其中大多数罹患肺癌(表1)。人口学特征和肺癌风险因素列于表2中。排除缺失协变量数据的参与者后，模型中包括443535名参与者，其中546名患有肺癌诊断(表1)。

表1：入组患者基本情况

表2：所有入组人群的统计学分布情况

表3列出了包括FEV1的肺癌风险模型的风险比和95％CI。无论吸烟状态如何，最大FEV1与肺癌风险密切相关，FEV1项的似然比检验表明其对模型有显着贡献(P = 3.4×10-13)。当从模型中排除FEV1时，对所有协变量获得类似的估计(表4)。

表3：肺癌发生模型的风险因素

表4：排除FEV1后的肺癌风险因素

图1显示了观察到肺癌的2年风险的模型预测风险。预测的和观察到的概率很好，表明模型预测的风险被良好校准。拟合模型的接受者操作特征曲线显示在图2A中，并且通过图2B中的预测概率截止值绘制模型的灵敏度和特异性。当应用于所有参与者，不论吸烟状态，该模型能够良好地区分那些被诊断2年内患有肺癌和那些没有肺癌的。当仅应用于现有或以前的吸烟者时，判别效力同样可观。

图1

图2

内部验证建议，当应用于新观察或数据集时，该模型表现良好。排除FEV1并仅使用人口统计学数据和问卷导出的变量导致的一个模型，当应用此模型于整个队列时。重要的是，包括FEV1也改善了从不吸烟者的辨别力。

为了评估采用基于模型的包含标准，对肺癌筛查可能的影响，我们比较了基于模型的策略与NLST纳入标准的区别和敏感性。 NLST标准的区别显着低于应用于此模型的预测概率。不用NLST标准，我们可以采取基于模型的方法并根据其预测的肺癌概率，来识别高风险的肺癌人群。在该方法中，对于给定的特异性，可以改善筛选个体的敏感性。将NLST标准应用于整个英国队列，将产生95％的特异性，灵敏度为37％。对于基于模型的风险预测方法，将概率截点设置为0.354％以获得相同的95％特异性以及47％的灵敏度。

点评

该研究通过医学统计的方法对合理筛查肺癌高危人群提供了有效证据。从临床诊疗的角度来看，肺功能筛查的医学经济效益、接受度应当好于CT。在肺功能出现问题，提示肿瘤风险后，再进行CT检查，将是未来诊疗的路径。

参考文献：

David C. Muller, Mattias Johansson, and Paul Brennan. Lung Cancer Risk Prediction Model Incorporating Lung Function: Development and Validation in the UK Biobank Prospective Cohort Study. Journal of Clinical Oncology - published online before print January 17, 2017

责任编辑：肿瘤资讯-萧峰