2022年1月21日，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队与深圳华大生命科学研究院（下简称“华大研究院”）联合科研团队在国际著名学术杂志Genome Research (IF: 9， 一区杂志，冷泉港出版，专注于计算分析类文章)上发表了题为Plasma cell-free RNA characteristics in COVID-19 patients的研究论文。该文通过解析新冠轻重症患者血浆游离RNA （cfRNA）特征谱，填补了新冠在血浆游离RNA （cfRNA）特征谱研究领域的空白，揭示了新冠可能的发病机制。

广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授 (赵金存教授团队在住院患儿中发现冠状病毒OC43新基因型)、肇静娴教授、华大研究院李俊桦研究员和金鑫研究员为论文共同通讯作者。呼吸疾病国家重点实验室王延群博士为论文第一作者，深圳华大生命科学研究院李洁、孙海汐、徐金金、林煜，呼吸疾病国家重点实验室的张昭勇、徐永浩、朱爱如，广州海关技术中心张璐等为论文的共同第一作者。

该工作比较了不同症状新冠患者和健康对照血浆游离RNA（cfRNA，cell free RNA）的差异，发现了一系列在轻、重症新冠患者中差异表达的基因、lncRNA、tRNA （转运 RNA），并据此找到了可能导致细胞炎症因子风暴的基因调控网络，为解析新冠发病机制提供了新的思路 (生信宝典之傻瓜式 (五) - 文献挖掘查找指定基因调控网络)。

Genome Research官网截图

血浆游离RNA （cfRNA）携带了来自人体不同组织器官的独特信息，可以为疾病机制研究和宿主-病原体互作提供重要参考。该研究使用华大研究院自主开发的PALM-Seq技术 [1, PALM-Seq: integrated sequencing of cell-free long RNA and small RNA]，一次实验即可对不同症状新冠患者及健康对照血浆中的多种游离RNA进行全谱检测 （包括 游离mRNA、lncRNA、miRNA及tRNA 等，移除了 rRNA）。共鉴定出了7个可明显区分新冠患者与健康对照的血浆生物标志物 （），发现重症患者的嗜中性粒细胞 (PMN) 活化通路被激活. 这与临床上重症患者静脉血细胞计数中嗜中性粒细胞 (PMN) 比率相较基线增高一致。

miRNA和IL-6/IL-6R的靶向关系

白介素6（Interleukin-6，IL-6）是细胞因子风暴 (Cytokine Storm) 的重要指标，该研究在新冠患者的外周血辅助性 T细胞 1 (Th1)/辅助性 T 细胞 2 （Th2）细胞因子检查中发现血浆中的IL-6的蛋白水平异常增加，而在血浆cfRNA表达谱中显示，新冠患者和健康对照的IL-6转录组水平无差异，意味着IL-6的上调发生在翻译水平（转录和蛋白的不一致，miRNA 抑制了翻译？），通过miRNA-lncRNA-mRNA互作网络分析 （ceRNA 网络）发现该增强可能是通过下调miR-451a以及let-7家族等靶向IL-6和IL-6R的miRNA实现的，进一步验证了该团队此前的研究发现：在新冠患者中miR-451a及相应的lncRNA调控介导IL-6/IL-6R炎症因子风暴 [2 Downregulated miR-451a as a feature of the plasma cfRNA landscape reveals regulatory networks of IL-6/IL-6R-associated cytokine storms in COVID-19 patients]。

同时，该研究还发现tRNA分子的整体表达水平在新冠患者中上调。tRNA分子以及转换为相应密码子后的密码子整体丰度，在轻症和重症之间有很高的一致性，且主成分分析（PCA，一文学会PCA/PCoA相关统计检验(PERMANOVA)和可视化）结果表明密码子丰度可区分新冠患者和健康对照。随后的密码子偏好性分析发现上调的密码子更可能促进新冠病毒mRNA的翻译，且这些密码子都以A和T结尾，这也与新冠病毒密码子偏好A/T结尾一致 （病毒很聪明，改变 tRNA 构成，促进自身蛋白翻译），该特征未来有望成为新型新冠药物与疫苗的特异性靶点。

新冠病毒上调的密码子偏好A/T结尾特征

该研究还发现新冠患者的血浆游离RNA中能检测到其它肺炎致病微生物，这也提示我们要重视新冠患者肺部的共感染现象 （测一个宏基因组是否更好？）。

综上所述，该研究通过解析新冠轻重症患者血浆cfRNA特征谱，填补了新冠在血浆cfRNA特征谱研究领域的空白，揭示了新冠可能的发病机制。

参考文献：

1. Xi Yang, Taifu Wang, Sujun Zhu, et al. PALM-Seq: integrated sequencing of cell-free long RNA and small RNA. bioRxiv, 2019: 686055.

2. Penghui Yang, Yingze Zhao, Jie Li, Chuanyu Liu, Linnan Zhu, Jie Zhang, Yeya Yu et al. Downregulated miR-451a as a feature of the plasma cfRNA landscape reveals regulatory networks of IL-6/IL-6R-associated cytokine storms in COVID-19 patients. Cellular & Molecular Immunology 18, no. 4 (2021): 1064-1066.

原文链接：https://genome.cshlp.org/content/early/2022/01/21/gr.276175.121.abstract

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