MRM:基于ISMRM研究与欧洲痴呆研究动脉自旋灌注成像临床应用的补充建议

本文对动脉自旋标注（Arterial Spin Labeling，ASL）在临床应用中的补充建议作总结性的回顾。由ISMRM灌注研究小组和欧洲ASL痴呆研究联盟达成的共识。尽管当前的ASL技术仍然处于快速的发展阶段，但是研究者基本的共识是，当前的ASL技术已经成为了一个足够稳定并且可应用于临床研究的技术，结合当前对于ASL技术的一些共识以及补充知识，可形成一套标准化的由采集到分析的工作流程。本文中对采用ASL技术主要的考虑因素以及权衡取舍作了具体描述，并提出了具体的建议。最终建议使用连续采集、背景抑制、不施加血流损毁梯度的三维节段式信号读取，以及使用绝对值脑血流量单位标记的简化模型。本文发表在Magnetic Resonance in Medicine杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。

介绍

脑血流（CBF）作为一项重要的生理学参数，通过ASL技术可实现非侵入式的定量测量。虽然导致脑血流紊乱的诸如中风等病症常发生在工业化国家，但是脑血流的改变常伴随如癌症、癫痫以及神经退行性疾病的发生。尽管方法学上取得了一些进步，使得ASL成像已从冗长的单层式发展到现在可在几分钟内就获得高质量的全脑灌注影像的程度。现在ASL技术已与如PET等外源性的灌注方法进行验证，并且ASL序列已经可以在多种平台上使用，多中心数据的测试上也证明了其可重复性。将ASL技术应用于临床研究的综述性文章已越来越多，也出现了将ASL技术应用于脑外组织分析的研究。

本文的目的在于为已有ASL灌注成像的临床应用提供补充意见，以提高数据的采集质量。ASL技术的发展至今已经20余年。ASL技术采集得到灌注影像质量已达到可用于临床以及研究应用的程度。但是经过多年的发展，有大量的标记方案以及各种模型实现脑血流（cerebral blood flow, CBF）的重建，这使得临床医生以及研究人员难以在各种方案中选择下最优的重建模型。使得构建各个部位的统计以及有意义的临床实验的建立变得复杂，这种广泛而无规范的实验操作减慢了在设备上应用ASL技术的速度，从而限制了该技术的推广。图1即为推荐参数下ASL扫描图像。

Figure 1 正常被试在推荐参数下asl扫描的图像

国际医学磁共振学会（ISMRM）灌注研究小组和欧洲痴呆协会都意识到需要一套明确的建议，以鼓励采用ASL技术，并提高ASL的实用性，并以当前的共识为基础进行合作。2012年10月份ISMRM主办的灌注影像研讨会上集中公开地讨论了在临床中应用ASL技术的建议。本文对ISMRM灌注研究小组在2013年8月的会议上的共识做了深入介绍。虽然ASL核磁成像已可应用于任何器官的研究，但是基于丰富的研究基础，大脑仍是本文最优的研究对象。本文主要针对七个方面，包括：1）设备的注意事项；2）asl灌注方法；3)标注与成像之间的时间延迟；4）背景抑制方法；5）读出方法；6）后处理方法；7）asl的临床应用等七个方面的内容展开讨论。

无论在技术创新抑或是应用上，ASL都是一个快速发展领域。本文并未暗示说ASL只有一种或几种可行方案，也不想阻碍asl技术的发展。相反本文统合了当前临床应用中最佳的ASL采集分析建议，以鼓励在临床实施可靠的ASL扫描，而获得在扫描类型、部位与研究相一致的高质量数据。本文中的分析建议在当前是较为适合的，ASL技术在不断的发展中，这些意见与提议也应该每隔3到5年进行一次更新。

ASL技术的简要回顾：

ASL通过使用射频脉冲反转血液的磁化方向，并将动脉血用作内源性扩散示踪剂。经过一段时间后，标记后的血液流入脑组织，然后获取标记的图像，其中包含来自标记水和静态组织水的信号。在没有事先标记动脉自旋的情况下，也可以获取单独的控制图像，由控制图像和标记图像之间信号的差值提供从通过灌注输送到组织的动脉中标记的血液的量度。示踪剂的寿命由血液的纵向弛豫时间决定，在临床场强下，该时间在1300~1750 ms范围内。 ASL的许多实现选择受到以下事实的影响：被标记的血液弛豫时间类似于从标记位置到成像组织的运输时间亦或称为动脉运输时间。基本的权衡是短暂的延迟不允许将标记的血流完全输送到组织，而较长的延迟会导致TI信号的强烈衰减，从而降低信噪比（SNR）。动脉运输时间（ATT）在个体、区域以及健康组织和病理组织之间也有所不同，有较大的异质性。

Figure 2不同ASL标注位置的差异

Figure 3不同ASL标注脉冲的差异

硬件的考量

虽然1.5T的设备已经满足ASL采集的基本要求，我们还是建议若是条件允许，尽量使用3T场强的设备进行采集。随着设备场强的提高使得信噪比提高以及弛豫时间的增长，我们将获得信噪比更高的ASL数据。在1.5T设备中采集时可通过降低空间分辨率以及增加扫描时间的组合来弥补低信噪比。后文中的参数设定对于1.5T以及3T设备都可使用。

对于ASL，建议使用具有八个或更多通道的多通道接收线圈。多通道线圈不仅可以增加图像的信噪比，而且还可以使用并行成像加速数据采集，可以利用它来减少回波时间和总读出持续时间。在不使用多通道线圈的情况下，建议用户降低空间分辨率以补偿较低的信噪比。

由于ASL技术基于图像之间的差值处理，使得其对于运动十分敏感，而分段式的三维采集也会在扫描期间产生不必要的运动，于是需要要求患者在扫描期间尽量减少头动。另外扫描期间的运动也可通过背景抑制减轻，这为数据的采集提供了强大的帮助。

Asl标注方法：

ASL技术的标注方法主要包含三种：持续标注、脉冲标注以及速度选择性标注。其中第三种速度控制性标注方法仍在研究中，有待临床上的测试。本文中主要对于脉冲标注以及持续性标注进行讨论。

脉冲式和连续式ASL标记方法在标记的空间范围和持续时间上都有根本的不同，这些差异导致各种方法的优缺点。在连续ASL中，随着血液流过单个标注平面并被有效的连续射频能量反转，标记时间通常持续1-3s。在持续扫描中包含两种不同的持续扫描方式：1）持续性标注扫描（CASL），它使用一个长的扫描时间作一次扫描；2）伪持续性标注扫描（PCASL），它将一个扫描过程分成1000或更多的次的扫描次数，由此构成一个完整的扫描进程。CASL最初作为一种单层成像技术用于研究，但后来扩展到多层扫描成像。两种形式的CASL都构成了长标注场景，但PCASL提供了更好的标注效率，并与现代射频传输硬件兼容，目前在临床MRI扫描仪中广泛使用。因此，PCASL序列是可应用于临床研究的灌注标注方案。

相对的，脉冲型ASL（PASL）扫描技术使用时长在10~20ms内的一个短时脉冲或者多个脉冲在短时间内逆转较厚层的动脉血流水分子的自旋方向。PCASL的信噪比高于PASL的主要原因有两点。首先，在PCASL中标记的时间持续时间较长，这与传递到组织的标记血液的体积成正比，表示信噪比提高。在PASL中，灌注是从10到20厘米厚的标记组织上获得的，该标注过程受发射射频线圈的空间覆盖范围限制。向大脑供血的动脉的平均速度为20 cm/s，因此生成的PASL灌注的时间持续时间通常为1s或更短。与CASL相比，这种较小的灌注可缩短标记持续时间，从而降低PASL中的信噪比。其次，即使是等量的持续时间，并且为了降低标注效率而进行校正，使用PCASL传递的标注磁化强度也要高于PASL。对于这两种方法，标记和成像区域之间都存在空间间隙。 CASL的标记平面通常与PASL中标记位置的远端大约在同一位置（图2）。对于PASL，单个脉冲会同时使整个标记的自旋反转，并且在反转脉冲和图像采集之间的整个时间内，该自旋随时间常数TI衰减。对于CASL，血液在通过标记平面时会反转，因此平均而言，灌注的时间要比PASL的时间短一些，从而导致T1衰减较小，而ASL信号较大。

易于使用和足够的信噪比是使用ASL进行可靠的临床灌注成像的两个关键考虑因素。因此，本文建议将PCASL作为主要的标注方法，并在单个标注后延迟（PLD）时收集ASL图像。随着临床医生获得并分享经验，将有可能调整ASL的获取方式，以解决脑血管和神经系统研究中出现的例如延长或不均匀的血液传输时间这样的问题。在这些情况下，可以在PCASL或PASL方法中使用多个（PLD）值，因为通过量化动脉传输时间的延迟可获得的血液动力学信息可以改善CBF的量化质量，或者可以用作自身有用的血液动力学指标。

下文将对CASL和PCASL的实现细节进行介绍。

CASL以及PCASL成像方法：

在CASL中，在标注期间施加恒定的梯度，并且在标注平面上施加以谐振的恒定射频脉冲会产生如上所述的血流自旋反转。在PCASL中，连续射频被标注层上施加的一长列切片选择射频脉冲以及较小的梯度脉冲值所取代。射频和梯度脉冲随时间的平均值类似于CASL中使用的平均值，并且反转机制相同。而使得PCASL序列优于CASL的原因主要原因有以下两点。首先，CASL通过磁化传递效应使大脑组织显著饱和，从而导致标注状态和控制状态之间的差值误差。虽然为了减少这些误差可以引入脉冲序列调整，但是这会导致标注效率降低。在PCASL中，射频脉冲期间存在较大的梯度，从而增加了脉冲相对于脑组织的共振偏移，从而降低了磁化传递效应并提高了标注效率。其次，CASL要求射频功率的持续应用，而大多数当前的射频放大器在没有修改的情况下无法提供这种功率，而PCASL与现有的射频放大器兼容。当前已经基于PCASL提出了几种变体，某些变体可以纠正潜在的伪影，而其他变体则可以提供血管区域更多的信息，本文建议使用此处描述的PCASL的基本实现方式，以实现稳定性和简便性，并且由于在临床上有足够的经验用于支持该扫描方式。

射频脉冲间隔应该尽可能短。这直接影响标记过程对标记平面上的共振偏移的敏感性以及标记效率。推荐脉冲之间的间隔为1ms为宜，随着脉冲周期的进一步减小，使其对额外的频率偏移变得不敏感。对于标注脉冲，切片选择梯度应为10 mT/m，平均梯度为1 mT/m，射频脉冲的平均B1应为1.5mT。射频脉冲的标注层厚应足够窄，以避免在由周期性脉冲生成的层间标注重叠的情况。为了使脉冲与自旋保持同相，第n个射频脉冲的相位应该为：

其中是旋磁比，是平均梯度，T是射频脉冲间距，Z是从梯度的等角点到标记平面的距离。对于控制条件，每隔一个射频脉冲的相位应相对于标注条件移动180°，并且重聚焦梯度波的幅度增加，以使平均梯度为零。因为标注和控制条件中的梯度不平衡，在文中，此梯度条件称为不平衡控制。在某些应用中，平衡控制可用于促进血管局部成像，但对非共振效应具有更高的灵敏度，因此对于基本的PCASL来说，并不是首选。

最佳标注持续时间取决于标注的弛豫时间，还取决于标注持续时间对重复时间的影响。 ASL信号随着标注持续时间的增加而增加，但随着标记持续时间的增加，返回信号的衰减比血液的弛豫时间长得多。较长的持续时间会增加单次的扫描时间，从而减少单位时间内获得图像的数量。当ATT长到4s这样的长度时，持续时间可能会提高信噪比，并有助于保留信号。但是，较长的标注持续时间会增加对组织T1的信号依赖性，并且由于功率沉积和背景抑制约束而可能无法实现。由于缺乏长时间的临床标注经验，因此本文推荐采纳表1中标注时间为1800毫秒的采集方案，这是在T1敏感性以及临床经验限制的情况下有效提高信噪比，并在临床应用asl技术的折衷方案。

在标注平面的选择上，现在已有可选多种方法。在理想情况下标注平面应该保证垂直于颈动脉。如果有条件的话，可使用血管造影辅助实现标记位置的确定。但是，由于增加了血管造影也会增加总扫描时间。其他的方法为操作人员提供了更多的操作空间。一种方法是基于解剖学知识进行选择，并有至少两种同类型方法可用。另一种较为简单的方法选择从前联合与后联合向下85mm处作为标注平面。该方法适用于成人的数据采集，但是在应用于孩童时，还需要进行调整。另一种更为灵活的选择方法将标注平面设置在小脑之下，以保证脑后血流变化的采集。我们期待在后续的发展中后更加智能地选择标注平面。当前还没有强有力的证据证明何种方式是确定标注平面的最佳方式，实际操作中根据实际进行调整才更加合理。

当射频脉冲在标注平面不发生共振时，标注效率将会降低。因此在标注时应避免在在骨骼连接处进行标注。因为它只会影响某个血管范围，使得该区域的信号趋于一致，且无明显的补偿性分配。由于标注位置的不同，标注效率也有差异。当然现在也有包括在标注平面上作匀场测量以及标注中作偏移矫正等方法实现伪影的矫正以及量化。

但是以上方法增加了扫描过程的复杂性，且尚未在临床中经过稳定性和简化测试。因此在实际操作中并不建议使用。同时由于总的标记伪影较少，仍可通过人工识别的方式区分伪影。因此PCASL技术的优势远大于潜在的问题，并仍然是临床应用的首选。

脉冲式ASL采集方法

在脉冲ASL之中，射频脉冲使得临近区域包括动脉在内的组织产生翻转。但是这些方法有许多的相似之处。在可观察的PASL标注方法的区别是自远端流入ROI的自旋标注。当确定分析范围后，由于标注区域远离分析区域，标注方法的影响反而不大了。对于较小的成像范围，从标注层上方进入的血管可能产生ASL信号。对于流动敏感的交替反转恢复（flow-sensitive alternating inversion recovery，FAIR）并变化，从上方流入产生的ASL信号为正值。射频作用下，从上面流入血液会产生负值信号。

对于EPI读取靶向信号交替射频反转的方法而言，脉冲明显与近端动脉区域和双标注反转标注相似，从上面流入的血流没有脑血流信号。这些标记方法都是可以接受的，但是用户应该意识到输入远端自旋时信号中的电位差。为了有效的翻转，射频脉冲应不受场强不均的影响，因此提倡使用绝热反演脉冲。标签和控制条件期间的总射频功率应相等，以最大程度地减小磁化传递效应，PASL的大多数实现都满足该条件。建议在标记和控制脉冲之前或之后使成像体积饱和，以最大程度地减少磁化传递或切片轮廓效应带来的任何残留标记与控制差异，并作为以下所述的背景抑制过程的第一步。标注反转脉冲已在模拟中进行测试，显示翻转效率大于95％。

Figure 4由于标注质量较差导致的CBF计算结果与DSC的对比

如上所述，PASL的缺点是它会产生带有未知且相对较短的时间宽度的带标记的自旋厚块。但是可以通过QUIPSS-II修改来控制标注的宽度，其中使用与标注宽度匹配的选择性饱和脉冲来去除标注脉冲的尾端。这种基于PASL的CBF自适应是必要的。然而，对于单延迟时间测量，因为信噪比和重复性都较高，PCASL通常是首选的标记方法。

标注平面的厚度应在15至20cm之间，同时标注平面与成像视野之间的间隙应尽可能小，但必须保证标记脉冲不会对成像区域的磁化产生显著的扰动。为了产生最大尺寸的标记厚块，标记层的厚度应尽可能大。然而，有三个因素限制了标记层的最佳尺寸。首先，除FAIR外，所有的PASL标记方法在标记边缘翻转和未翻转血液之间的过渡区的宽度与标注层的厚度成正比。对于较大的层厚，过渡区应变得更大，要求在标注区域和成像区域之间有更大的间隙，这反过来增加了动脉传输时间和传输延迟。其次，射频发射线圈的尺寸也会受到限制，发射B1随着距离等中心点的距离减小。为了优化CBF的定量分析，所标记的血液应由完全翻转的血液组成，因此标注平面应限制在射频磁场相对均匀的区域。最后，如果标注区域已经超出了传输射频线圈的匀场区域，不仅将出现标记尾端的不完全倒置，但这部分血液自旋的翻转将需要更长时间才能明确标注区域，要求长TR之前发出下一个标记脉冲，也因此降低了时间效率。根据经验，15-20cm被认为一个很好的折衷选项。

与PCASL相比，PASL的一个潜在优势是可以使用更低的射频功率，当特定吸收率受到限制时，应考虑这一点。直至3T的设备上，尚未发现PCASL中由婴儿到成人的整个患者年龄特定吸收率的限制因素。

标注与成像的时延问题

如引言中所述，ASL方法在施加标记脉冲和图像采集之间有一定的时间延迟，以使标记的血液流入成像区域中的目标组织。该时间用于允许标记的动脉区域的水分到达微组织，并减少动脉信号对灌注图像的影响，否则这些灌注信号会表现为明显的过度灌注点。延迟还降低了灌注量化对传输时间变化的敏感性。相关技术对于PCASL和PASL是不同的，这可能会造成混淆，本文在此给出定义。

对于PCASL，由两个时间点定义了标记脉冲序列的时间，开始和结束，它们的间隔时间为1500~2000ms。此脉冲序列结束到图像采集之间的时间称为PLD。对于PASL，由于标记脉冲几乎是瞬时的，所以标记脉冲的时序特征为单一时间点。从应用该脉冲到图像采集的时间称为翻转时间(TI)。因为PLD是指在PCASL中已标记厚块的末端离开标记平面的时间，因此在PASL中的类似时间是已标记厚块的末端通过标记层远端的时间。在PASL中，这个时间通常是未知的，因为在PASL中标记区间的时间宽度是不受控制的。通过前面提到的QUIPSS-II进行修改，厚块的宽度被控制，称为TI1。PCASL中的PLD类似于（TI-TI1）的量化，如图3所示。

单PLD采集方法

使用PCASL进行CBF量化，理想情况是将PLD设置为刚好大于对象中存在的动脉传输时间的最长值。在这些条件下，整个标记的大剂量血液在图像采集之前被传送到组织，并且CBF测量将因不完全的传送而无畸变。由于ASL信号在标记后随时间常数T1衰减，因此就信噪比而言，代价太高，以至于在选择PLD时过于保守，研究者要求在任何情况下都要严格保证PLD比动脉转移时间长。在健康灰质中，根据标注定位的不同，其动脉传输时间大约在500到1500ms之间。但是在某些脑血管疾病以及深部灰质中，动脉传输时间则会大于2000ms。因此PLD的选择根据对信噪比的要求以及扫描范围的大小，以保证大脑CBF的精确测量为前提作折衷选择。而且也要意识到ASL信号较弱的区域可能不单单是脑血流量低的结果，而有可能是较低的脑血流与不寻常的长动脉传输时间共同作用导致的。一些情况下标注过的自旋血液滞留在动脉之中也会到导致动脉传输时间的延长。而这种情况与人的年龄关系较大，越发高龄的被试中这种情况越发常见。因此PLD的选择也需要根据被试年龄作适当调整。在表1中列举了推荐的PLD数值，其中针对于成年患者的临床使用可用2000ms的PLD，该参数相对独立于年龄，且在各种各样的未知的疾病中也同样适用。

基于上述分析，使用单个PLD的PCASL是可以稳定直接采集脑血流的方法，因此也是在临床应用上推荐的标准方案。而待QUIPSS-Ⅱ修正的PASL类似于PCASL可以很好地确定标注后的持续时间，并允许在单个TI的条件下量化CBF。但是由于PASL信噪比过差，我们推荐在PCASL无法使用的情况下使用PASL。对于带QUIPSS-Ⅱ修正的PASL推荐TI应该设置在800ms，具体的设置参数可参考表1。需要注意的是 PCASL中的PLD与PASL中TI的定义是类似的。这有效地导致PASL的TI比PCASL短800ms。虽然这并不理想，因为它增加了不完全标记血液输送到PASL成像区域的可能性，但它也增加了信噪比，被认为是弥补PASL固有的低信噪比的必要权衡。另外通过降低图像的分辨率来保证信噪比也是一种可行方法，但是其还未在临床做过测试。

多PLD/TI的采集方式：

前文描述的基于单个PLD/TI的ASL成像方式提供了快速稳定的数据成像方式，但这种采集对于动脉传输时间相对不敏感。这些分析没有提供对动脉传输时间的测量，也没有明确的证据指出动脉传输时间对于脑血流的测量会引入多少的误差。但是这类影响在血管阻塞型病人群中的测量有较大的影响。通过使用多TI的PASL采集方式，对于该效应已有研究，并可通过数据的拟合，分析其对脑血流和动脉传输时间的作用。但是类似的分析也可以通过多样化的PLD以及标注持续时间的CASL或者PCASL，亦或使用更加复杂但是有效的哈达玛时间编码（Hadamard time encoding）方式对其进行研究。虽然多PLD/TI的采集提供了更多的额外信息，但是也因此需要更多的测量信息以及处理分析，因此在现在这个环境下这仍不是一个值得推荐的ASL扫描方法。但对于有志于作动脉传输时间以及对CBF作精确的量化分析的研究人员来说，多PLD的ASL分析仍是值得推荐的采集方式。而由此估算得到的动脉传输时间本身可能就具备一定的诊断意义，且在临床中采集的多PLD数据也可为后续临床上选择最优PLD提供参考，使得多PLD的图像数据可发挥较大的作用。

背景抑制方法分析

灰质中每秒有大约百分之一的大脑水分被代谢出去。因此在2秒的测量时间之中每个体素的数值至少会有2%差异。考虑到PLD以及弛豫时间的问题，放松大脑在标注与控制像之间至少会有1%的信号差异。但在采集过程中患者的头部运动成为采集过程中的主要噪声来源。因此，如果能够降低非差值图像的信号强度，而不使ASL差值信号成比例下降，那么ASL测量的整体信噪比可得到显著提高。通过使用空间选择性饱和脉冲和反相脉冲的组合，可以实现未标记的调制信号强度的降低。而这种技术通常称为背景抑制技术。当ASL技术结合背景抑制技术时可显著提高数据的信噪比。尤其是在临床应用这种要求时间特别短，且要求单次扫描即可算出较为准确的脑血流的情况下，背景抑制显得更加重要。

对于背景抑制技术的详细描述和优化处理在参考文献中作了相似介绍。简单来说：初始对成像区域施加有选择性的饱和脉冲，然后是时间要求严格的反转脉冲，导致在图像采集时静态组织通过接近或通过零的纵向磁化。标注的血液在标注脉冲中被标记，并不经过初始饱和阶段，但是在标注脉冲内被翻转。对于完美的标注脉冲来说，它应只造成控制像与标注像之间的差异而不引起磁场的变化。这样就可以使主要的ASL信号被保留下来，而静态的组织信号被消除。

背景抑制技术中有两点重要特征需要在此详细介绍：

首先，背景抑制中翻转脉冲数量选择是一个需要权衡的操作。翻转脉冲的数量越多，可以在全脑范围内消除更多静态组织信号。另一个需要考虑的是每次翻转脉冲的作用都会降低标注像与控制像之间的信号差异。每次翻转脉冲都有约95%的工作效率，因此每个翻转脉冲会损失约5%的ASL信号。在实际应用中我们也应该仔细考虑这种折衷处理带来的得失，在保证翻转脉冲的效率的同时也要保证数据的质量。一般来说不会对每个被试都作这种效率评估，因为效率的评估相对费时，这不太符合被试之间统一测量参数的要求。

第二个重要的特征在于背景抑制只在某一时刻消除组织的磁化，随后静态组织的磁化随着弛豫恢复到平衡的状态。对于采用每TR一次激发的成像方法，如下面描述的三维分段方法，背景抑制可以是非常有效的，因为磁化零点可以定时与激发脉冲重合。对于每TR需要多次激励的方法，如多分段单脉冲二维(2D)方法，背景抑制对于单个切片是最优的，但对于其他切片的效率逐渐降低。背景抑制效率的差异与ASL成像方法的选择密切相关。

读出方式：

对于ASL的读出模式，三维节段式序列是其首选方案，因为其在每个TR下都施加了一次脉冲激励，对于背景抑制来说这是最佳的设定，因为这种读出方式可有效提高信噪比且相对不受非共振效应的影响。当前来说单次扫描读出应是最优的首选方案，但是这些方法还没有经过严格的测试，不推荐作为一个通用的方案。多层单二维成像读出或者螺旋读出序列，因其普遍适用且不受运动伪影的影响可认为是一个可替代的三维分割序列。但是相对而言，二维的成像方式也存在背景抑制效果差以及扫描时间长等问题。图5为带有2D和3D读取的ASL示例，Vidorreta等人和Nielsen and Hernandez-Garcia更详细地比较了这些方法在ASL中的应用。

Figure 5不同读出方式的比较

三维分割读取

作为默认读取方法，推荐使用三维节段方法，如快速自旋回波螺旋式K空间填充叠加方式或3D GRASE方式（一种混合采集方式）。这些方法为ASL脉冲制备的磁化强度的测量提供了接近最佳的信噪比，并且它们对场的不均匀性相对不敏感。它们在纯RARE的读取方法对T2不敏感度，并且与纯EPI或Spiral方法的时间效率之间取得了平衡的处理，从而获得了两者的大多数优点。与2D多层读数相比，这些方法可显著改善背景抑制。背景抑制技术仅在一个时间点时是最佳的，并且由于分段的3D读数在每个TR周期仅需要一次激励，因此可以对激励进行定时以提供高质量的背景抑制。优化背景抑制参数以获得最小的静态组织信号，并且应该计算标记图像和对照图像之间的复杂差异以重建ASL信号，因为接近零的幅度重建图像之间的差异会产生差异。请注意，将背景抑制用于分段3D采集对于ASL至关重要，如图6所示。分段方法需要激发之间的数据一致性，并且在没有背景抑制的情况下，与运动有关的伪影通常将主导ASL信号（如图6所示）。

Figure 6使用2d 单次扫描采集的图，以及3d分割读出图像对比

对于3D读出，分配给图像采集的每个TR内的时间通常比多个2D切片的时间短，从而可以更有效地利用时间。3D RARE的螺旋叠加和3D GRASE表现类似，这两个在特定系统上会优化得更好。需要注意的是，快速自旋回波螺旋式K空间填充叠加方式在k空间中心提供了自然的过采样，这可以改善运动不敏感，但也有可能由于共振偏移导致平面内模糊。相比之下，GRASE通常不会过量使用k空间，而三维GRASE中的共振偏移会导致平面内失真。对于多次成像，应按顺序获取给定图像的标签和控制条件，以实现最准确的标签与控制之间的差值计算。用户还应注意，回波之间与T2相关的信号调制可能会导致平面模糊。如果图像重建软件是供应商提供的，则建议您咨询其用于纠正图像模糊和失真的方法，以便可以适当地解释图像。用于校正的方法和参数应在报告ASL数据的文章中需要加以说明，因为它们可能会对站点之间数据的比较产生重大影响。有关推荐的成像参数，请参见表2。

单次扫描的读出

第二选择是2D单次成像方法，其可有效地应用于ASL。 EPI和螺旋方法已被广泛使用，而单次RARE和平衡SSFP也是可行的，但是不那么常见，并且这种读出方法针对ASL的测试还不够深入。对于ASL，EPI和Spiral的性能，彼此相似，但差异很小。螺旋可以缩短回波时间（TE），以减少T2 / T2 *的权重，但会产生与共振无关的模糊。 EPI具有更长的最小回波时间，但在共振偏移的情况下会表现出失真而非模糊。至于3D成像，建议在特定系统上更好地优化这两种方法中的任何一种。通常，对于单次2D读数，建议使用升序切片顺序。单次成像方法的优点之一是，它们不受运动伪影的影响。对于2D成像，背景抑制技术仅对一个或几个切片而言是最佳的。尽管这通常是一个缺点，但残留的静态组织信号可能会以两种方式使用。首先，可以使用幅度图像重建，它比复杂的重建和线圈组合要简单。第二，残留信号可以在标签与控制相减之前用于图像配准。尽管背景抑制在2D单次成像中的影响远不如3D成像中的剧烈（图6），但可以看到信号波动显著降低，尤其是在患者运动明显的情况下，建议使用背景抑制。有关其他推荐的成像参数，请参见表2。

并行加速方法

并行成像可以通过对k空间的降采样，利用多通道线圈的空间信息重构降采样数据来减少成像时间。这种通过在激发脉冲后直接插入血流损毁梯度或动作敏化模型，可以通过从显像时仍存在于较大动脉上的信号来减少血管伪影。这个信号的消除是基于自旋在梯度方向上的速度。由于额外的梯度或T2准备模块的使用，在使用血流损毁梯度时，有效地将TE延长，可以在ASL图像中引入T2对比度，降低信噪比。在计算CBF时也应该考虑到这一方法的回波序列长度，如3D RARE、3D GRASE以及减少回波时间的二维梯度回波EPI序列等。

血流损毁梯度法

由于额外的梯度或T2准备模块的使用，在使用血流损毁梯度时可以有效地将TE延长，从而在asl图像中引入T2，会降低信噪比。在计算CBF时应该考虑到这一点。

在默认情况下，本文不鼓励使用血流损毁梯度，因为它们可能会损失更多重要的临床信息，例如延迟血流和动静脉分流等。对于单PLD成像，选择PLD应使其在大多数情况下比ATT长。这种情况下，标记的灌注血流将在成像之前输送到目标组织，并且在成像时未标记的血液会进入较大的动脉。在这种情况下，血流损毁梯度法对ASL图像的影响将最小。然而，当ATT>PLD时，ASL图像中会出现明亮的血管信号，这些信号会被去除。对于某些应用，例如在侧支血流中，明亮的血管信号的存在可能是一个有用的指标，表明存在长ATT的区域，并且这些区域量化的CBF值可能有误；此信息本身可能也具有诊断价值。在动静脉畸形中，识别静脉中的ASL信号在临床上也有实际意义。如图7所示。

Figure 7 DSA图像血管位置与ASL图像高信号区域吻合性的对比

本文建议将血流损毁梯度为用户控制的选项，因为它的使用有一定的限制条件。对于诸如在肿瘤中的应用，明亮的血管内信号可能掩盖了感兴趣的更细微的潜在的与灌注相关的信号。如果时间允许，两次有无血流损毁梯度的ASL扫描可能提供更有用的信息。这些选择与ASL最终在临床环境中最终使用的方式有关。鼓励研究人员去应用上述技术来多次尝试。

如前所述，对于多PLD /TI成像，ATT可以在CBF之外进行估计。如果没有血流损毁梯度，测量的ATT将表示标记的血流到达体素的时间，而如果有血流损毁梯度，测量的ATT将反映出微血管系统中的到达时间。这些不同的ATT在不同的应用中应该有不同的用途。如果没有使用血流损毁梯度，应该考虑血液内部流动的影响，否则计算出的CBF可能不正确。

关于使用血流损毁梯度的另一条注意点是，当灌注成像作为组分析的一部分进行时，由于在如大动脉等不规则位置存在高强度斑点，因此血管伪影会使分析变得复杂，在这种情况下，可以考虑选择一定的血流损毁梯度。

血流损毁的特征可用VENC描述，或者说是流速引起相移的速度。粗略地说，自旋在VENC上方消除相位影响，并在VENC下方保持可见。很高的VENC可以保留大动脉信号，而非常低的VENC可以延长ATT并降低信噪比。在使用时，建议以4cm/s的VENC在PC-AC方向上进行血流损毁梯度采集，这是一个很好的折衷方案。

后处理方法

在常规临床实践中，ASL差异的可视化是最有用的，因为大多数灌注阻塞容易导致病灶可视化。然而，考虑到如高碳酸血症或缺氧缺血性损伤等疾病确实会引起全局性变化，本文建议还应提供额外的定量CBF信息。

脑血流的量化分析

ASL最吸引人的特点之一是它能够量化灌注血流量，这是组织健康和神经元活动的重要指标。为了从单一PLD/TI ASL数据量化CBF，已经有研究者提出了一些相对基本的模型。重要的几个分析模型有：

1、让所有的标注血流传递到目标组织之中。即在PCASL之中要求PLD>ATT，PASL之中要求TI-TI1>ATT的QUIPSS Ⅱ模式；

2、标记的血液没有流出。因为组织水容量比血液水容量大得多，并且血液与组织之间的水交换很快，所以通常这是一个有效的假设。

3、标记自旋的弛豫受血液T1控制。虽然这个假设不太可能是严格正确的，但由这个假设引入的与血液和组织之间T1差相关的误差通常相对较小。

按照以上假设，可按照以下公式计算各个体素CBF，对于PCASL可用：

PASL可用：

其中l是脑血之比以mL/g为单位；而SIcontrol以及SIlabel是在控制与标记图像在标注时间内像素的平均值。T1Blood是以秒为单位的血液的弛豫时间，α是标注效率，SIpd是信号的加权灰度值，而t是标注时间。PLD，TI以及TI1的相关介绍如上文所述，该参数乘以6000可将单位有mL/g转化为mL/(100g)/min。针对2D多层采集图像来说，TI的区值需要将每个扫描层之间的获取间隔纳入考量，并作适应性调整。表三中罗列了在ASL扫描中推荐的一些常用参数可作参考。

为了将ASL图像的信号差值强度缩放到绝对CBF单位，需要测量完全放松下的血液自旋的信号强度。尽管有几种方法可以得出该值的估计值，但本文建议使用单独采集密度（PD）图像（在上述等式中由SIPD表示），以逐个像素的方式获得此比例因子。因子lambd测量组织与血液的信号强度。原则上，lambd应该是一幅图像，因为不同组织类型的组织水分密度不同，但通常使用大脑的平均值。测量l的策略以及不用l量化CBF的方法都已经提出了但还未广泛应用。与常数lambd假设相关的量化误差预计<10％。在这里，建议在进行更好的优化和替代策略的临床评估之前，至少要使用脑平均值lambd值。将PD图像用于此缩放具有两个附加的重要功能。

该因数可用以下公式计算（1/1-e-TR/Ti.tissue）其中T1tissue是假定的组织T1用于补偿T1弛豫时间。使用减少的TR和T1校正可能会减少与大脑平均指数l相关的误差。不应将标签或BS应用于此扫描。

本文对该模型进行了简化，但由于模型的鲁棒性和简单性而推荐使用该模型，因为更完整的模型需要更多扫描时间以及采集的附加信息，并且通常只会以信噪比为代价减少系统误差。附加信息的类型包括ATT，水交换速率和血液与组织之间的弛豫时间，组织像T1和组织分割。正在进行的积极研究旨在更全面地了解这些参数的范围和影响，但是在采用临床ASL的这一阶段，与校正这些因素相关的复杂性相比，不确定性和附加噪声被认为是适得其反的。

ASL的扫描层参数设置

扫描时间

由于ASL信号较小，ASL依赖于平均计算来获得足够的信噪比。增加平均值会增加信噪比，降低运动伪影的影响，并为数据过滤提供更多的机会。使用此处描述的默认参数时，总扫描时间为4分钟，并可在实验被试中产生良好的图像质量。对于急性环境中的快速成像，低至2分钟的扫描时间即可提供可解释的数据，在这些情况下，建议降低空间分辨率以补偿信噪比损失。

可视化

ASL技术的一个关键优势在于可得到绝对脑血流。本文建议采集人员以灰度或彩色查看生成的CBF图像，并在图像旁边使用定量比例尺指示CBF值（图8）。使用颜色可以提高从颜色棒读取定量CBF值的能力，但也可能导致错误的表观阈值，因此用户应注意这一潜在的陷阱。

Figure 8不同可视化方法的比较

白质灌注的检测

由于与灰质相比，白质具有较低的血流量和较长的ATT，因此信噪比较低，也导致白质中灌注异常的检测和解释仍然具有挑战性。此外，由于在平面方向或通过平面方向上的模糊，白质ASL信号容易被灰质信号淹没。因此，对于白质灌注不足的检测灵敏度应被认为对于一般临床应用而言太小，尽管可以检测到表现出灌注增加的诸如肿瘤的病理原因。

数据质量控制

为了临床应用中的ASL数据中的图像质量控制，可以从以下方面进行图像质量的检查：

1、对PCASL扫描，可查看低标注效率的范围。首先，需要确定哪些动脉被标记。通常来说我们需要标记的有颈内动脉、外动脉和椎动脉。在血管造影可用的情况下，可用于标记动脉的位置。检查血管的Willis 圈也可用于匹配血管区域和标记的动脉。当某条动脉的标记较低时，这条动脉的区域会显示较低的CBF值。当发现低CBF区域的，与血管的区域相吻合时，且无其他动脉代偿时，就有标注失败的可能，当然这样可能是低CBF以及ATT异常导致的。标注失败可能是由弯曲的血管或标记平面中的共振偏移引起的。前者可通过调整标注平面的位置来解决，在这种情况下，额外的血管造影会有所帮助。后者通常是由牙齿活动引起的，并且可能是由该患者在其他图像中牙齿周围的信号丢失所建议的。上面讨论了解决PCASL中与共振偏移相关的标记问题的方法。

2、需要注意灰质的全局脑血流值。由于被试个体之间天然存在的差异，即使是青壮年之间其灰质的全局脑血流也存在差异。此外，该数值对灰、白质的分割方法也十分敏感。一般来说，正常的灰质CBF值在40~100 100ml/min/100g之间为正常范围。当整体灰质CBF与患者群体的期望值不一致时了，可考虑是标注的效率降低的可能性。正常来说，图像上灰质白质之间会有明显的对比，若无法看到这种对比，就有可能是由于标记错误或者运动伪影导致的。

3、运动伪影的检查。作为一种差值技术，ASL对运动引起的扰动十分敏感，尽管这种敏感性被上文所讨论的背景抑制所缓解。常有识别为来自皮肤或脂肪层的脑外信号，明显由被试运动导致的。在可能的情况下，在对不同的图像进行平均之前检查单个的标签像与控制像，看看是否只有少数被试存在这些伪影，这一步是必要的。如果有的话，可以将这些图像排除在CBF计算之外。此外，还可以通过自动图像配准算法进行运动校正，尽管背景抑制非常有效，但是应用于标签与控制差值图像时，这些算法可能存在一定的问题，因为这些情况下单个图像的信噪比较低。但是，当背景抑制无法使用或者无法得到优良的结果时，图像配准可能是一个更加有效的处理手段。但是我们还是推荐将减少被试的运动作为减少生理噪声和运动伪影的主要手段。在理想情况下，可以使用前瞻性运动校正方法来减少运动伪影。

4、检查血管内伪影。高强度斑点和蛇形区域通常代表血管内信号。观察时，建议验证PLD是否适合患者，因为低PLD会自然在较大的动脉中产生ASL信号。具有正确PLD的动脉内信号表明，标记的血液通过缓慢的流动或间接的循环途径而延迟了向组织的输送。静脉ASL信号提示存在动静脉分流。请注意，如果不使用血流损毁梯度，则在存在血管内伪影的情况下，需要用整个大脑或较大目标区域的CBF计算。

5、边界区域的检测（如分水岭区域）。边界区域分水岭区位于每个血管区域的较远部分，自然比该血管区域的其他部分有更长的动脉。值得注意的是，这些区域的低ASL信号可能代表长ATT而不是低CBF，而使用更长PLD的额外扫描可能有助于区分这两种可能性。如图9所示。

Figure 9同一被试在标注时间为1500ms情况下以及PLD在1500ms下的asl差异图示

结论：

本文详细描述了ASL数据采集推荐的指导方针。使得后续asl的研究人员可以获得高质量的数据，并使ASL技术成为临床使用的重要诊断工具。作为一种可靠的采集设置方案，本文推荐使用PCASL标注、背景抑制、基于RARE的三维节段式读出方法，简单量化性的数据处理，以及推荐的扫描参数来采集ASL数据。尽管这些建议旨在促进扫描仪和站点之间ASL数据的统一性和可比性，但在适当时鼓励研究人员进行参数和其他ASL方法的实验，以扩充ASL采集方法和处理方法。请注意，这些建议是在本出版物发布之日提出的，随着收集和分析更多的临床数据以及当前和未来的技术革新进行临床迁移，这些建议在将来可能会被取代（按照文中的建议，一般在3-5年）。

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