丢失的遗传力--Missing heritability

这两天被黄三文老师的团队刷屏了（2022年6月8日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（“基因组所”）黄三文团队在Nature 杂志同时在线发表了两篇研究论文），报道了该团队在植物基因组学领域的两项重要研究成果，为实现泛基因组在作物育种的应用提供了新的解决方案。其中一篇《Graph pangenome captures missing heritability and empowers tomato breeding》介绍了通过图泛基因组（Graph Pan-genome）解释了重要的数量遗传学的问题：丢失的遗传力。

这里学习一下这个概念，并给出我的理解。

丢失的遗传力

“遗传力丢失”（ Missing heritability）是一个重要的数量遗传学问题，即通过遗传标记估计的遗传力以及通过全基因组关联分析（GWAS）发现的所有相关基因所贡献的遗传力总和均低于实际的遗传力。

计算方法是：根据数量遗传学遗传评估得到的遗传力是真正的遗传力，比如身高的遗传力是0.8，但是GWAS分析中显著性的SNP只解释了45%的变异（遗传力为0.45），这样还是有0.35的遗传力丢失了，这就叫做丢失的遗传力。

概念细分

遗传力，更通用的遗传力不是狭义遗传力和广义遗传力，而是：

第一种：h2 family ：

hfamily2h^2_{family}hfamily2，双胞胎研究，通过比较同卵与异卵双胞胎的相似性，计算得到h2，通常为这三种中最高。

飞哥理解：这个相当于加入了共同环境效应的重复力

第二种：h2 SNP

hSNP2h^2_{SNP}hSNP2，GWAS研究所用chip上所有variants共同解释的方差与性状方差的比值，比 h2 family 低，但会显著高于h2 GWAS。

飞哥理解：这个相当于是GBLUP中加性方差组分所在的百分比，即是狭义遗传力。

第三种：h2 GWAS

hGWAS2h^2_{GWAS}hGWAS2，仅由GWAS所发现的某疾病相关variants解释的方差与性状方差的比值，三者中最低。

飞哥理解：这个相当于是显著SNP占的百分比，PVE的值

上面三者的关系是

hGWAS2<hSNP2<hfamily2h^2_{GWAS} < h^2_{SNP} < h^2_{family}hGWAS2<hSNP2<hfamily2

我们所说的消失的遗传力（Missing Heritability）就是：

hMissing2=hfamily2−hGWAS2h^2_{Missing} = h^2_{family} - h^2_{GWAS} hMissing2=hfamily2−hGWAS2

消失的遗传力主要原因：非加性遗传效应，效应量大的稀有变异（rare variants），或是双胞胎研究中由于共同的环境因素而造成的过高估计。

消失的遗传力又可以分为：

依旧消失的遗传力（still missing heritability）
隐藏的遗传力（hidden heritability）

依旧消失的遗传力（still missing heritability）：
hstillmissing2=hfamily2−hSNP2h^2_{still missing} = h^2_{family} - h^2_{SNP} hstillmissing2=hfamily2−hSNP2

隐藏的遗传力（hidden heritability）的计算方法：
hhidden2=hSNP2−hGWAS2h^2_{hidden} = h^2_{SNP} - h^2_{GWAS} hhidden2=hSNP2−hGWAS2

在GWAS研究中，由于我们所选显著阈值的高低，遗传力或许并不是消失(missing)而是被隐藏（ hidden ）了。另一种可能则是，人群的异质性(heterogeneity)，因为 h2 GWAS 大多来自包含多群体的meta分析，而遗传效应在这些群体中的异质性也可能使 h2 GWAS 偏低。

飞哥理解：在育种中，家系估计的遗传力（同卵双胞胎、异卵双胞胎）很少使用，我们感兴趣的应该是动物模型（GBLUP）估计的遗传力和GWAS显著SNP估计的遗传力相差的部分，即是：隐藏的遗传力（hidden heritability），能够找到导致差异的因素，对于我们实施分子标记辅助（MAS），比如显著性的SNP、INDEL，其它变异，以及实施全基因组选择（GS），考虑这些因素，放到模型中可以提升GS估计的准确性。

飞哥感言

Graph pangenome 的提出和应用，把利用多组学信息提升育种效率这句话落到了实践上！单纯算法上有机器学习、神经网络、强化学习，单纯生物学角度有基因组、转录组、蛋白组，但是图泛基因组的提出和应用，感觉才是最好的出路。对于育种数据分析的从业人员（比如我），是需要好好学习研究掌握这种方法的！

参考：

《An Introduction to Statistical Genetic Data Analysis》
https://zhuanlan.zhihu.com/p/362604272