Brain：楔前叶TMS治疗阿尔茨海默病

重复经颅磁刺激(rTMS)是治疗阿尔茨海默病的一种非侵入性治疗方法。阿尔茨海默病患者主要表现为以楔前叶为关键节点的默认模式网络的改变。在这里，我们伪设以楔前叶为目标的经颅磁刺激是减缓阿尔茨海默病患者认知和功能衰退的一种有前途的策略。
我们进行了一项随机、双盲、伪对照、2期24周试验，以确定对轻中度阿尔茨海默病患者进行楔前叶刺激的安全性和有效性。

50例阿尔茨海默病患者以1:1的比例被随机分配接受楔前叶或伪rTMS(平均年龄73.7岁;52%的女性)。试验包括24周的治疗，2周的强化，每周每天应用5次rTMS(或伪)，然后是22周的维持阶段，每周应用一次刺激。选择临床痴呆评定量表箱和评分作为主要结局衡量标准，将治疗后评分与基线进行比较。次要结局衡量包括阿尔茨海默病评估量表认知子量表、简易精神状态检查和日常生活量表阿尔茨海默病合作学习活动的得分变化。此外，采用单脉冲TMS联合EEG评估楔前叶皮层兴奋性和振荡活性的神经生理变化。

我们的研究结果表明，接受楔前叶重复磁刺激的患者在临床痴呆评定量表箱和评分上表现稳定，而接受伪刺激的患者则表现出评分的恶化。与伪刺激组相比，楔前叶刺激组患者在阿尔茨海默病评估量表认知子量表、小型精神状态检查和阿尔茨海默病日常生活合作研究活动量表等次要指标上也表现出明显的改善。

神经生理学结果显示，刺激组的楔前叶皮层兴奋性在24周后保持不变，而伪刺激组的楔前叶皮层兴奋性显著降低。最后，我们发现在楔前叶刺激组中局部Gamma振荡增强，而在伪手术组中没有。我们的结论是，24周的楔前叶rTMS可以减缓阿尔茨海默病的认知和功能衰退。针对默认模式网络的重复TMS可能是阿尔茨海默病患者的一种新的治疗方法。

1.简介

目前迫切需要开发新的、有效的治疗方法来对抗阿尔茨海默病。
最近的研究表明，非侵入性重复经颅磁刺激(rTMS)可能改善阿尔茨海默病患者的认知能力。该技术的潜力在于有可能促进突触可塑性的改变，而突触可塑性在阿尔茨海默氏病中由于淀粉样蛋白和tau蛋白病理而改变。到目前为止，短期的有益效果主要是通过刺激背外侧前额叶皮层(DLPFC)获得的，rTMS疗程持续2 - 6周。尽管有一些有希望的结果，rTMS治疗目前受到治疗时间相对较短和不确定哪个大脑区域对目标最有利的限制。

在阿尔茨海默病早期，神经病理异常主要分布在大脑皮层后部。例如，淀粉样斑块和神经纤维缠结最初见于楔前叶(PC)、后扣带、后皮质和外侧后顶叶皮层。FDG-PET成像研究一致显示，在阿尔茨海默病患者中，这些后部区域存在早期区域性低代谢，这与所谓的默认模式网络(DMN)连通性的改变有关，可以通过静息状态功能MRI (fMRI)检测到。值得注意的是，楔前叶被认为是DMN的主要枢纽，是tau病理沉积和神经炎症最突出的区域。轻度认知障碍患者楔前叶的功能连通性下降或失活障碍也有报道，这被解释为局部萎缩的影响。在阿尔茨海默病的早期临床阶段，楔前叶的断开会导致局部脑萎缩的发生，并在疾病后期变得更加突出。

楔前叶萎缩的发生反映了大脑连接断开的长期影响，并导致轻度认知障碍向阿尔茨海默病的转变。此外，阿尔茨海默病患者通常表现为楔前叶皮层厚度减少，并伴有记忆任务时的异常激活和功能连通性下降。这一点尤其重要，因为楔前叶的活动被认为是情景记忆检索所必需的，其损害代表了典型的阿尔茨海默病的临床发作。总之，这表明以楔前叶为目标的rTMS是减缓阿尔茨海默病患者认知能力下降的一种有前途的策略。

先前对健康受试者进行的研究表明，楔前叶rTMS能够调节长期记忆功能，并加强楔前叶和颞叶皮层之间的连通性。基于这一证据，我们最近进行了一项随机、伪对照试验，在该试验中，我们评估了对轻度阿尔茨海默病患者进行为期2周的高频楔前叶rTMS治疗的效果。在该研究中，楔前叶经颅磁刺激可增强阿尔茨海默病患者的长期记忆，并可同时增强DMN的神经活动。

本研究旨在证实我们的伪设，楔前叶是一个理想的目标进行非侵入性脑刺激干预，以减缓阿尔茨海默病患者的认知和功能衰退。因此，我们进行了一项随机、二期伪对照、双盲试验，以评估在临床相关期24周内应用椎前叶经颅磁刺激治疗轻中度阿尔茨海默病患者的安全性和有效性。

2.材料和方法
2.1 病人和实验设计

这是一项单中心、伪对照、随机、双盲的对阿尔茨海默病(TMS-AD)引起的轻度至中度痴呆患者的楔前叶rTMS二期试验。rTMS作为乙酰胆碱酯酶抑制剂标准治疗的附加治疗。这项研究是在意大利的一家研究型医院(Santa Lucia Foundation IRCCS)进行的。该试验由审查委员会和当地伦理委员会根据《赫尔辛基宣言》和国际协调会议良好临床实践指南的原则批准。所有患者或其亲属或法定代理人均提供书面知情同意书。病人可以在任何时候不受偏见地退出。本报告遵循随机研究的CONSORT报告指南。这项TMS-AD研究在clinicaltrial.gov网站上注册(NCT03778151)。

一个独立的委员会根据数据监测委员会章程监测患者的安全。

根据国际工作小组的建议，如果患者已被确诊为可能的轻度至中度阿尔茨海默氏病，则符合条件。50 ~ 85岁老年痴呆症患者;临床痴呆评分(CDR)为0.5-1;简易精神状态检查(MMSE)分筛查时得分为18 - 26分;脑脊液生物标志物阿尔茨海默病淀粉样蛋白和tau病理证据;有一名护理人员;并接受乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗6个月以上。如果患者有锥体外系症状、中风史、其他神经退行性疾病、精神病性疾病，并且在入组前6个月接受过抗精神病药物、抗帕金森、抗胆碱能药物和抗癫痫药物治疗，癫痫史、头部金属、植入颅或胸椎装置或任何其他TMS禁忌症，则排除在外。

2.2 随机和蒙罩

患者按1:1的比例随机分配接受PC-rTMS或伪rTMS。随机化由外部统计学家(C.F.)独立执行和分配，集中进行，不泄露给任何其他参与试验的人。研究组在年龄、性别和载脂蛋白e携带者方面采用协变量自适应随机化程序(最小化方法)进行平衡。阿尔茨海默病患者是由不知道治疗方案的神经科专家(g.k.、c.m.、A.M.)登记的。认知评估由专家神经学家和神经心理学家(s.b.， i.b.， m.a.， m.m.， S.P.)进行，他们对治疗分配不知情。rTMS由专门的技术人员(f.p.，A.D.)进行。通过单脉冲经颅磁刺激联合脑电图监测脑皮层活动的变化。神经生理学数据的记录和分析由对治疗分配不知情的神经生理学专家进行(e.p.c.， m.m.，M.C.P.)。

2.3 实验步骤

试验包括24周的治疗，2周的强化疗程，其中rTMS(或伪)每天在楔前叶上应用(每周5次，周一至周五)，然后是22周的维持阶段，在此期间每周应用相同的刺激(图1)。每个rTMS疗程包括40个2秒的20Hz传输，间隔28秒(刺激总数:1600)。该方案持续了大约20分钟。TMS使用Magstim Rapid2磁性双相刺激器进行，并连接一个直径70毫米的8字形线圈(Magstim公司)。线圈平行于中线以诱导后前定向电流。在整个24周期间，在32个疗程中，为每位患者提供了51,200个刺激。在试验期间，患者没有参与任何认知康复计划。使用神经导航系统(Softaxic, EMS)和红外摄像机持续监测TMS线圈的位置。我们使用先前用于诊断目的的单个结构MRI，通过神经导航系统准确定位线圈在目标区域的位置。这确保了在相隔几天或几周的不同会议中都能达到相同的位置。在整个研究过程中，每位患者的楔前叶点保持不变。采用与目标区域相对应的伪线圈进行rTMS伪治疗(图1)。在评估TMS诱发电位(TEPs)的基础上，使用单脉冲TMS结合64通道脑电图(TMS-EEG)来确定rTMS治疗的强度和位置。脑电图记录使用TMS兼容的直流放大器(BrainAmp MR plus, BrainProducts)。该放大器通过光学连接到一台带有BrainVision Recorder的PC机，通过该PC机对脑电图进行在线监测，并连接到一个64通道脑电图帽(EasyCap Inc)。每位患者初步接受了一系列的TMS-EEG记录，记录的位置与楔前叶对应，基于之前的fMRI工作[蒙特利尔神经学研究所(MNI)坐标:x=0, y= 65, z=45]。为了选择rTMS治疗的强度，我们采用了以下程序。我们首先计算静息运动阈值(RMT)。由于线圈到皮层的距离直接影响磁刺激的强度，我们随后计算了每个患者的距离调节RMT (AdjRMT)。

其中，AdjRMT是刺激器输出百分比中调整后的MT, MT是刺激器输出百分比中未调整的MT, DM1是头皮和M1热点之间的距离，DSiteX是头皮和第二个皮层区域(SiteX)之间的距离，m是距离效应梯度。该程序提供了一个更准确的皮层兴奋性指标，并提高了MT校准TMS的疗效。随后，在64通道脑电图记录期间，每位患者在对应于椎前叶区域的头皮位置上接受一系列初始强度为100% AdjRMT的单TMS脉冲。如果初始强度没有引起TEP，则最终以最大刺激器输出(MSO) 2%的步长增加，直到达到至少6μV的第一个TEP峰值。

图1 实验框架

2.4 结果测量

主要结果测量是24周时CDR量表箱和评分(CDR- SB)到基线的变化(CDR-SB评分范围从0到18，得分越高表示认知能力和日常功能越差)。CDR-SB的临床1.2点升高被认为是有临床意义的(最小临床重要差异，MCID)。意向治疗分析集包括所有有基线后疗效数据的患者。次要结局指标包括24周时阿尔茨海默病评估量表认知子量表(ADAS-Cog)11与基线相比的变化;(ii) MMSE评分;

(iii)日常生活活动(ADCS-ADL)正面评估组(FAB);(v)神经精神病学量表(NPI)最后，我们使用单脉冲TMS-EEG监测治疗对皮层活动的影响。我们通过两种可靠的测量方法评估了局部皮层兴奋性和振荡活动，这两种测量方法基于脑电图记录期间应用于楔前叶的单脉冲经颅磁刺激的组合，即用于皮层兴奋性的TEPs和用于皮层振荡的TMS相关光谱扰动(TRSP)。

对入选患者的疗效评估在基线(W0)时进行评分，并在第12周(W12)和第24周(W24)(或在早期终止时)由盲法评分者进行重复。研究人员、患者和护理人员都是盲的。在每次临床访问(或提前终止)中，记录不良事件，测量生命体征，并进行身体和神经系统检查。

2.5 统计分析

根据我们之前研究的功率计算，总共随机分配了50例患者(每组25例)在本研究中，Ray听觉语言学习测试(RAVLT)在2周的治疗中观察到效应量为0.39(以前后均值除以合并标准偏差，SD获得)。因此，对于目前的研究，考虑到治疗持续时间的设计延长了10倍，估计效应量翻倍(即0.75)是合理的。在此效应量下，采用双尾配对Wilcoxon符号秩，I型误差alpha=0.05，前后测量变量之间的合理相关性为0.7，达到0.8幂的最小样本估计为n=17;并且最大n=23，以确保功率为0.9。n=50(每组25)的选择确保了组内分析的足够大小。通过检验分布图和Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验来评估终点变量的正态性伪设。通过随机截距和随机斜率的广义线性混合模型(GLMM)对各组终点进行纵向评估，以解释基线时的个体差异，并通过随访评估个体变化。CDR-SB和其他结果指标(ADAS-Cog11、MMSE、adc - adl、FAB和NPI)均采用GLMM作为因变量，并将Group、Time和Group Time相互作用设置为独立因素。交互项允许我们评估组间潜在的变化差异。如补充材料中所述，对每个结果测量的社会人口学变量(年龄和教育程度)进行了适当的调整。采用GLMM评估对TEPs的影响，将组(因素间)、时间和窗口(因素内)作为自变量。为了探索临床和神经生理学数据之间可能的线性关系，我们测试了临床主要终点(即CDR-SB)的变化(W0-W24)是否与(i)基线振幅(W0)相关;(ii)主TEP分量振幅的变化(W0-W24)。

运用Pearson相关系数进行了分析。所有统计检验均为双尾检验。

Alpha水平设置为0.05。

3.结果
筛选了86例患者，其中50例在2018年2月1日至2020年4月30日期间进行了随机分组。总样本患者的平均年龄为73.7岁(SD =6.6，范围62 - 84)，其中52%为女性。患者在基线时MMSE平均原始评分为21.3 (SD =2.5)。在PC-rTMS组和伪rTMS组之间，基线患者的人口统计学和临床特征没有差异(表1)。共有5名患者在试验完成前退出试验(PC-rTMS组有3名，伪rTMS组有2名)。

共有45名患者(90%)完成了治疗期(图2)。平均而言，分配到两个实验组的患者完成24周rTMS疗程的平均次数没有变化(PC-rTMS: 30.2;伪-rTMS 30.5)。PC-rTMS组平均rTMS治疗强度(%MSO)为53.4 (SD =9.8)，伪-rTMS组为52.5 (SD =8.4)。

两组阿尔茨海默病患者在任何考虑的人口统计学变量上都没有差异(所有p<0.05)。PC-rTMS组楔前叶的线圈到皮层的距离为22.3±4.6,伪-rTMS组为21.5±4.1，两者之间的线圈到皮层的距离差异无统计学意义。所有患者接受至少45v /m的刺激，两组估计的电场没有差异:PC-rTMS组为587.3 V/m, 伪-rTMS组为608.2 V/m。

该手术安全且耐受性良好。8名参与者报告了不良事件，7名在PC-rTMS组，1名在伪rTMS组。所有的事件都是轻微的，大多数在发生当天以轻微或无动作解决[轻度头痛(n=3)，头皮/皮肤不适(n=4)，颈部疼痛/僵硬(n=3)和疲劳(n=2)]。

图2 实验流程图。试验中的随机化、试验组分配和随访。

3.1 主要结果测量

PC-rTMS组(mean=4.1, SD =1.8)和伪-rTMS组(mean=4.6, SD =1.5)的平均基线CDR-SB总分没有差异。GLMM对CDR-SB评分的影响在组间(P=0.038)和时间组间(P=0.009)的交互作用上有显著差异。PC-rTMS组的患者表现出稳定的表现，而伪性rTMS组的患者表现出认知表现的普遍恶化。PC-rTMS组CDR-SB评分的GLMM估计平均变化(W0-W24)为-0.25[95%可信区间(CI) (-4.8, 4.3)]，伪-rTMS组为-1.42 95% CI(-6.0, 3.3)。
反应率定义为ΔCDR-SB评分为≤1(即最小下降)，在PC-rTMS组的患者百分比为68.2%，伪手术组为34.7%(图4)。

图4 CDR-SB量表的个体变化

3.2 次要结果测量
次要临床结果分析显示，PC-rTMS组和伪rTMS组在ADAS-COG11、MMSE和ADCS-ADL评分方面存在显著的纵向差异(表2)。基线时，PC-rTMS组和伪rTMS组的ADAS-COG11基线评分相似(PC-rTMS均值=22.6,SD=7.4;伪-rTMS mean=24.8, SD=6.5;P > 0.05)。
GLMM对ADAS-Cog11评分显示显著的时间组交互作用(P=0.035)。
GLMM估计PC-rTMS的ADAS-Cog11评分的平均变化为-0.67 [95% CI(-21.5, 20.2)]，而伪rTMS组的变化为-4.2 [95% CI(-25.1, 16.6)]，表明PC-rTMS相对于伪rTMS有所改善(图3B)。PC-rTMS组和伪-rTMS组的MMSE基线得分相似(PC-rTMS均值=21.2,SD =2.7;伪-rTMS mean=21.5, SD=2.4;P > 0.05)。MMSE评分的GLMM显示出显著的时间组交互作用(P=0.041)。GLMM估计PC-rTMS MMSE评分的平均变化为0.30 [95% CI(-5.2, 5.8)]，伪rTMS组MMSE评分的平均变化为1.8 95% CI(-3.8, 7.3)，表明与伪rTMS相比，PC-rTMS组MMSE评分维持得更好。

PC-rTMS组和伪rTMS组的ADCS-ADL基线评分具有相似性(PC-rTMS均值=58.6,SD=9.7;伪rTMS mean=58.3, SD =9.7;P > 0.05)。PC-rTMS ADCS-ADL评分的估计平均变化为-0.7 [95% CI(-27.2, 25.8)]，伪性rTMS组为7.5 [95% CI(-20.5, 35.5)]，表明PC-rTMS较伪性rTMS有所改善(相互作用效应:P<0.001)(图3D)。PC-rTMS组和伪rTMS组的基线平均NPI评分相似(PC-rTMS均值=9.8,SD=10.2;伪-rTMS mean=12.6, SD=11.7;P > 0.05)。

PC-rTMS组NPI评分的估计平均变化为-1.4 [95% CI(-15.7, 13.6)]，伪性rTMS组估计平均变化为-3.7 [95% CI(-25.8, 21.9)]，显示无显著影响(图3E)。最后，PC-rTMS组和伪rTMS组的基线平均FAB评分相似(PC-rTMS均值=10.7,SD =3.9;

伪-rTMSmean=10.2, SD =3.4;P > 0.05)。PC-rTMS组FAB评分的估计平均变化为-0.01 [95% CI (-7.7, 7.7)]，伪-rTMS组FAB评分的估计平均变化为0.29 [95% CI(-7.4, 8.0)]，无显著影响(图3F)。

图3 估计的临床分数的平均组变化

3.3 神经生理学评估

在PC-rTMS组中，TMS诱发的楔前叶皮层活动在24周后没有变化，而在伪rTMS组中则有所下降(图5A)。用单脉冲TMS刺激PC诱发了三个主要成分的TEP，第一个双相成分可见于10 - 50 ms之间，后两个成分最大峰值为70 - 90 ms和130 - 150 ms，如先前报道的那样。TEP分析显示有两个主要窗口，即10 - 40 ms和90 - 130 ms，在伪手术条件下，W0和W24时间点之间存在显著差异(所有P-values<0.05 FDR校正，补充表2)。GLMM分析显示窗口因子[F(1126)=9.65;P=0.002]表明与第一个时间窗口相比，第二个时间窗口中的分量振幅较大(事后P=0.002);显著的时间组相互作用表明，对于唯一的伪条件，W24时间点的两个TEP成分有显著的调制[F(1126)=6.65;P = 0.011)。事后分析显示，在伪手术条件下，与W0评估相比，W24的TEP振幅下降(事后P= 0.002)。GLMM分析的详细输出见补充表3。我们发现，在PC-rTMS中，基线TEP振幅与24周后CDR-SB评分相关(r = -0.449;

P=0.021)，但在伪rTMS组中没有，表明基线时皮质活性较高的患者对rTMS治疗有更好的临床反应。我们还发现CDR-SB评分从基线到W24的变化与PC-rTMS中TEP振幅的变化相关(r = -0.484;P< 0.04)，但在伪-rTMS组中没有，这表明CDR-SB评分的改善与皮层活性的增加是平行的(所有P>0.05)(图5B)。

我们还观察到，在CDR-SB评分改善的患者中，从基线到W24的平均TEP变化为1.23 μV [95% CI(-0.17, 2.29)]。单脉冲TMS刺激楔前叶诱发β -γ范围内的振荡活动，频率峰值约为40 Hz，持续50 ms。对谱功率进行的t检验分析显示，PC-rTMS组在W24时γ5波段31 ~ 48 Hz的高频振荡增强(平均p值=0.033)。

伪rTMS组诱发振荡活性没有变化(平均p值>0.05)(图5C)。
临床评分与脑振荡活动的变化无显著相关性。TRSP在不同频段的详细信息见补充表2。

图5 楔前叶皮层活动变化

4.讨论

在这里，我们介绍了针对阿尔茨海默病引起的轻中度痴呆患者的24周无创脑刺激治疗结果。据我们所知，这是迄今为止在阿尔茨海默氏病中进行的最大的脑刺激试验之一，表明了治疗的益处，也是第一个在24周的长期间隔内评估rTMS与伪治疗的安全性和有效性的试验。总的来说，我们的研究结果表明PC-rTMS对阿尔茨海默病患者是安全的，耐受性良好。不良事件不常见且轻微，在类似疾病严重程度的阿尔茨海默病患者中使用rTMS的随机对照试验中也有类似报道。

在本试验中，刺激楔前叶被证明有利于主要临床结果(第24周CDR-SB评分的改变)。接受PC-rTMS治疗的患者CDR-SB评分几乎没有下降，与伪rTMS组观察到的CDR-SB评分恶化相比，在认知功能方面表现出明显的优势。次要结果指标(ADAS-COG11, MMSE)的分析也证实了PC-rTMS对认知功能的积极影响。此外，对楔前叶进行rTMS可有效减轻患者功能衰退。事实上，我们观察到ADCS-ADL对日常生活自主功能的改善作用，这表明PC-rTMS在治疗阿尔茨海默病早期阶段的认知和功能障碍方面具有潜在的用途。

在这些量表中观察到的差异的大小证实了rTMS引起了临床有意义的变化，尽管接受伪rTMS治疗的患者的下降速度略快于其他研究中观察到的预期速率。在这方面，我们研究中招募的阿尔茨海默病患者基线MMSE评分为21，与最近发表的多中心随机对照试验相比，这与相对更晚期的疾病相一致，并且与更快衰退的更高概率相关。此外，最近的一项荟萃分析显示，大约40%的阿尔茨海默病患者经历了快速下降，定义为MMSE评分在6个月内下降4点。因此，伪rTMS组的临床进展也可能受到这种自然发生的快速下降现象的影响。

然而，应该强调的是，所有招募的患者都接受了轻中度阿尔茨海默病的药理学标准治疗，无论他们随机分配的治疗组是34例。

因此，此处显示的刺激的有益效果可能被认为是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和美金刚联合使用的添加剂。PC-rTMS组对治疗的应答率为68%，伪手术组为34%，治疗组与对照组之间差异很大。

这一高百分比与抑郁症的rTMS临床试验报告的百分比相似，该试验目前已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，并由美国和其他国家的保险公司承保。

支持对认知功能观察到的积极影响，我们发现rTMS诱导了皮层活动的显著变化，正如TMS-EEG记录所证明的那样。具体来说，在接受PC-rTMS的患者中，我们观察到皮质兴奋性的初始水平稳定，24周后保持不变，而伪rTMS组的皮质兴奋性显著降低。伪手术组皮层兴奋性的下降是基于最近的一项研究，该研究使用TMS-EEG作为额叶活动的读数，以检查多巴胺能激动剂罗替戈汀与安慰剂在轻中度阿尔茨海默病患者中的作用。在目前的研究中，我们还观察到PC-rTMS组的局部快速γ振荡增强，这在伪性rTMS组中不明显。此外，我们的数据显示，通过TEP振幅测量的个人皮层兴奋性基线水平与随后通过CDR-SB评分变化评估的rTMS治疗的临床反应严格相关。此外，我们还发现CDR-SB评分的变化与楔前叶皮层兴奋性的平行变化相关。因此，TMS-EEG可能有助于预测对治疗的反应，并可以作为rTMS疗效的有用生物标志物。

我们认为，rTMS诱导的积极作用可能归因于对皮质可塑性机制的影响，已知在阿尔茨海默病的早期阶段，皮质可塑性机制受损在阿尔茨海默病的动物模型中，据报道，20Hz rTMS可增加多巴胺DR4基因和大脑皮层和海马区脑源性神经营养因子(BDNF)等神经源性蛋白的表达。此外，rTMS可能抑制细胞凋亡机制，导致p-Tau、APP、a β和PP2A表达降低。

我们选择了一个24周的试验持续时间来评估在认知和功能下降方面的潜在临床影响，这些影响可能与药理学试验所获得的结果相当。另一方面，在其他rTMS试验中，认知功能的变化仅经过几周的rTMS治疗。

目前的试验设计基于第一个持续2周的强化疗程，每天进行治疗，然后是维持阶段，在接下来的22周试验期间每周进行一次治疗。

强化期的选择基于我们最近的初步研究，我们发现轻度阿尔茨海默病患者接受PC-rTMS治疗2周后长期记忆有所改善。

值得注意的是，我们选择刺激楔前叶，DMN的主要中枢(原理请参阅导论)，与之前大多数试图刺激DLPFC的rTMS研究相反，类似于用于治疗抑郁症的其他rTMS方案。这些研究最初显示了语言和记忆功能的短期改善，包括物体命名、听觉句子理解和联想记忆。最近的一项荟萃分析显示rTMS效应的偏侧化，表明高频左DLPFC刺激与记忆功能的更大改善相关。然而，日常生活活动和整体认知等其他结果指标并未显示出明显改善，最近的循证指南并未支持左DLPFC的rTMS作为治疗阿尔茨海默病的有效治疗选择。另一种策略是使用高频rTMS与并发认知训练相结合。在几周内，在六个不同的皮层部位进行rTMS，患者接受认知训练，同时接受TMS治疗。这种方法显示了一些有希望的结果，尽管尚不清楚认知训练本身如何产生一些有益的效果。值得注意的是，在目前的试验中，阿尔茨海默病患者没有同时接受认知训练。

因此，PC-rTMS与认知训练的潜在协同效应可以在未来的研究中探索。

5.结论
PC-rTMS可减缓认知功能衰退的进展，延缓日常生活自主功能的损害。进一步的个性化和更长时间的治疗干预可能为阿尔茨海默病的新型非药物干预铺平道路。

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