Applying the exposome concept in birth cohort research- a review

类别：统计学习方法时间：20210630

1.背景

大量可改善的疾病风险因素还缺乏探讨；疾病风险因素间的相关关系及与健康结局的关联还未可知；出生队列研究为探讨生命早期暴露组的研究提供了很好的机遇。

研究目的：提供暴露组分析方法及优缺点，提出关于暴露组研究中的挑战。

2.暴露组学（The Exposome）

概念于2005年提出，三个方面：1）广义外暴露，如大气，城市交通，社会因素，通过地理信息方法评估；2）狭义外暴露，暴露环境污染物，如烟草和饮食，通过问卷及生物监测评估；3）内暴露，如炎症反应，代谢，激素等，通过高通量方法评估。第三种也可反映外暴露的暴露组学。

出生队列：LifeCycle, HELIX, EXPOsOMICS, HEALS, HERCULES, CHEAR. (rexposome package)

3.暴露物选择及预处理（Selecting and pre‑processing exposures）

3.1缺失数据处理

多重填补方法（15-25个预测变量），Rubin‘s rule （旨在汇集参数估计值，例如平均差、回归系数、标准误差，并推导出置信区间和 p 值）.

3.2低于检出限暴露物质处理

LOD，LOD/2，/LOD/√2替换（imputeLOD function in rexposome package），超过80%的数据<LOD时，应该分为检出和未检出。

3.3矫正暴露测量误差

暴露错分，对于重复测量样本可以通过-ICC矫正（Intraclass correlation coefficient），适用于非持久性化学物。

4.描述暴露组学

4.1暴露组相关性结构

同个family的化学物受其他类别化学物的影响较小，关联性结构需要在各个研究中评估。进行暴露组与健康关联分析前，需要进行暴露组内部关联分析（Heatmap与circos plot, network分析）

4.2暴露组维度

降维分析方法：主成分分析/因子分析，聚类分析。不适用于大批量来源的暴露及多重填补的暴露数据。

4.3暴露组变异性

样本内变异，需收集多时间点样本数据；样本间变异：受样本收集方式的影响。

5.暴露组决定物的评估

受社会经济的影响。

6.评估暴露组-健康关联

三种方式：变量选择，数据降维，样本聚类

6.1单暴露物方法

EXWAS,Family-wise error rate (FWER)，False discovery rate (FDR)，Bonferroni procedure。方法使用的前提是化学物各自独立。

可用火山图及曼哈顿图展示结果。

6.2变量选择方法

DSA（Deletion/Substitution/Addition）：变量的选择基于交叉验证，最小化平方根误差。优点：高灵敏度，低错误发现率，可探讨交互作用。局限：不支持删失数据，计数数据，不可对因子类型的数据之间的交互作用探讨。HELIX研究中经常使用，

ENET：LASSO回归和Ridge回归的结合，高灵敏度，低错误发现率。

GUESS：贝叶斯的变量选择方法，最早用于基因的探讨。有点与DSA类似。

6.3数据降维模型

PCA，主成分分析

PLS，有参分析，进行与结局变量有关的成分的筛选及降维，但解释性不好，无法调整协变量。

6.4将组学与暴露组整合

组学数据可用于：1）作为结局变量，预测变量；2）暴露变量；3）暴露-健康结局的中间变量。如肠道菌群可介导POPs与哮喘间的中间变量。

7.暴露组研究中的样本量

基于EXWAS，100个暴露物，达到80%的效能，需要1000-2000的样本量。

8.暴露组统计方法中的挑战

化学物之间的交互作用及合成效应；内外暴露的联合及因果关联的分析；尚无统一标准分析暴露组学的纵向研究分析。

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