抗乳腺癌候选药物的优化建模
一、背景介绍
乳腺癌是目前世界上最常见，致死率较高的癌症之一。乳腺癌的发展与雌激素受体密切相关，有研究发现，雌激素受体α亚型（Estrogen receptors alpha, ERα）在不超过10%的正常乳腺上皮细胞中表达，但大约在50%-80%的乳腺肿瘤细胞中表达；而对ERα基因缺失小鼠的实验结果表明，ERα确实在乳腺发育过程中扮演了十分重要的角色。目前，抗激素治疗常用于ERα表达的乳腺癌患者，其通过调节雌激素受体活性来控制体内雌激素水平。因此，ERα被认为是治疗乳腺癌的重要靶标，能够拮抗ERα活性的化合物可能是治疗乳腺癌的候选药物。比如，临床治疗乳腺癌的经典药物他莫昔芬和雷诺昔芬就是ERα拮抗剂。
目前，在药物研发中，为了节约时间和成本，通常采用建立化合物活性预测模型的方法来筛选潜在活性化合物。具体做法是：针对与疾病相关的某个靶标（此处为ERα），收集一系列作用于该靶标的化合物及其生物活性数据，然后以一系列分子结构描述符作为自变量，化合物的生物活性值作为因变量，构建化合物的定量结构-活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR）模型，然后使用该模型预测具有更好生物活性的新化合物分子，或者指导已有活性化合物的结构优化。
一个化合物想要成为候选药物，除了需要具备良好的生物活性（此处指抗乳腺癌活性）外，还需要在人体内具备良好的药代动力学性质和安全性，合称为ADMET（Absorption吸收、Distribution分布、Metabolism代谢、Excretion排泄、Toxicity毒性）性质。其中，ADME主要指化合物的药代动力学性质，描述了化合物在生物体内的浓度随时间变化的规律，T主要指化合物可能在人体内产生的毒副作用。一个化合物的活性再好，如果其ADMET性质不佳，比如很难被人体吸收，或者体内代谢速度太快，或者具有某种毒性，那么其仍然难以成为药物，因而还需要进行ADMET性质优化。为了方便建模，本试题仅考虑化合物的5种ADMET性质，分别是：1）小肠上皮细胞渗透性（Caco-2），可度量化合物被人体吸收的能力；2）细胞色素P450酶（Cytochrome P450, CYP）3A4亚型（CYP3A4），这是人体内的主要代谢酶，可度量化合物的代谢稳定性；3）化合物心脏安全性评价（human Ether-a-go-go Related Gene, hERG），可度量化合物的心脏毒性；4）人体口服生物利用度（Human Oral Bioavailability, HOB），可度量药物进入人体后被吸收进入人体血液循环的药量比例；5）微核试验（Micronucleus，MN），是检测化合物是否具有遗传毒性的一种方法。
三、需解决问题
问题1. 根据文件“Molecular_Descriptor.xlsx”和“ERα_activity.xlsx”提供的数据，针对1974个化合物的729个分子描述符进行变量选择，根据变量对生物活性影响的重要性进行排序，并给出前20个对生物活性最具有显著影响的分子描述符（即变量），并请详细说明分子描述符筛选过程及其合理性。
问题2. 请结合问题1，选择不超过20个分子描述符变量，构建化合物对ERα生物活性的定量预测模型，请叙述建模过程。然后使用构建的预测模型，对文件“ERα_activity.xlsx”的test表中的50个化合物进行IC50值和对应的pIC50值预测，并将结果分别填入“ERα_activity.xlsx”的test表中的IC50_nM列及对应的pIC50列。
问题3. 请利用文件“Molecular_Descriptor.xlsx”提供的729个分子描述符，针对文件“ADMET.xlsx”中提供的1974个化合物的ADMET数据，分别构建化合物的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN的分类预测模型，并简要叙述建模过程。然后使用所构建的5个分类预测模型，对文件“ADMET.xlsx”的test表中的50个化合物进行相应的预测，并将结果填入“ADMET.xlsx”的test表中对应的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN列。
问题4. 寻找并阐述化合物的哪些分子描述符，以及这些分子描述符在什么取值或者处于什么取值范围时，能够使化合物对抑制ERα具有更好的生物活性，同时具有更好的ADMET性质（给定的五个ADMET性质中，至少三个性质较好）。

问题一

python程序

#变量筛选
'''遇到问题想要文档  小编QQ:631183848'''
import pandas as pd
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt
import seaborn as sns
from scipy import stats
from sklearn.feature_selection import VarianceThreshold#%%ADMET_training=pd.read_excel(r'C:\Users\Administrator\project\huaweibeiD\ADMET.xlsx',sheet_name='training')
ADMET_test=pd.read_excel(r'C:\Users\Administrator\project\huaweibeiD\ADMET.xlsx',sheet_name='test')
ADMET_training.head()
#ADMET_test.head()#%%ER_activity_training=pd.read_excel(r'C:\Users\Administrator\project\huaweibeiD\ERα_activity.xlsx',sheet_name='training')
ER_activity_test=pd.read_excel(r'C:\Users\Administrator\project\huaweibeiD\ERα_activity.xlsx',sheet_name='test')
ER_activity_training.head()
#ER_activity_test.head()#%%Molecular_Descriptor_training=pd.read_excel(r'C:\Users\Administrator\project\huaweibeiD\Molecular_Descriptor.xlsx',sheet_name='training')
Molecular_Descriptor_test=pd.read_excel(r'C:\Users\Administrator\project\huaweibeiD\Molecular_Descriptor.xlsx',sheet_name='test')
Molecular_Descriptor_training.head()
#Molecular_Descriptor_test.head()#%%Summary=pd.read_excel(r'C:\Users\Administrator\project\huaweibeiD\分子描述符含义解释.xlsx',sheet_name='Summary')
Detailed=pd.read_excel(r'C:\Users\Administrator\project\huaweibeiD\分子描述符含义解释.xlsx',sheet_name='Detailed')#%%for col in Molecular_Descriptor_training.columns:#nunique() 方法用于获取某列中所有唯一值的数量，#dropna 默认参数设置为True，即在计算唯一值时排除了NULL值。    if Molecular_Descriptor_training[col].nunique(dropna=False)==1:del Molecular_Descriptor_training[col]# 去掉只有一种类别的 columns
len(Molecular_Descriptor_training.columns)
#729->504#%%True in Molecular_Descriptor_training.isna().sum()!=0
#False：数据没有缺失值#%%Molecular_ER = pd.concat([Molecular_Descriptor_training, ER_activity_training[:]], axis=1)
del Molecular_ER['SMILES']
del Molecular_ER['IC50_nM']
Molecular_ER#%%#pIC50直方图和QQ图
plt.figure(figsize=(10,5),dpi=400)
ax=plt.subplot(1,2,1)
sns.distplot(Molecular_ER['pIC50'],fit=stats.norm)
ax=plt.subplot(1,2,2)
res=stats.probplot(Molecular_ER['pIC50'],plot=plt)
plt.savefig('pic50_QQ.png')#%%#离散特征
Discrete_features=[]
for i in Detailed['Descriptor']:if i[0]=='n' and i in Molecular_Descriptor_training.columns:Discrete_features.append(i)
#Molecular_Discrete_training=Molecular_Descriptor_training[Discrete_features]
#连续特征
Continuous_features=[col for col in Molecular_Descriptor_training.columns if col not in Discrete_features+['SMILES']]
#Molecular_Continuous_training=Molecular_Descriptor_training[Continuous_features]
print(len(Discrete_features),len(Continuous_features))
......

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问题一

python程序

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