PROTAC 技术靶向降解 BTK

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）是一种 B 细胞恶性血液肿瘤。目前，利用药物（如 Ibrutinib）抑制 BTK [1] 激酶活性是治疗 NHL 的重要方法。但是，由于抑制剂与 BTK 结合位点的突变，使得很多淋巴瘤病人对 Ibrutinib 的治疗方案产生耐受，这就对寻找新的治疗方案提出了迫切要求。

PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）是新兴的利用化合物降解靶向蛋白的方法 [2]。PROTAC 技术利用细胞内天然存在的蛋白降解途径-泛素化蛋白酶体途径（Ubiquitin proteasome pathway）来清除需要被降解的特异蛋白。细胞内结构或功能异常的蛋白通过一系列酶（泛素化酶 E1，E2，E3）的作用，被标记上多泛素化，随之被转移到蛋白酶体里进行降解 [3]。一个 PROTAC 分子包括两个关键的结构域：与需要降解的靶蛋白特异结合的结构域、与 E3 泛素化连接酶结合的结构域，二者通过特定的连接子相连（如图1）。PROTAC 分子通过上述两个关键结构域将需要降解的蛋白与 E3 泛素化连接酶连接起来，从而实现靶蛋白的多泛素化和蛋白酶体降解。

图1. PROTAC 技术示意图

近期，有两组科学家都利用 PROTAC 技术研制出了可以靶向降解 BTK 激酶的化合物，他们的研究成果分别发表在国际顶级期刊 PANS [4]和 Cell Research [5]。他们设计的靶向降解 BTK 的 PROTAC 分子结构如图 2 所示，该 PROTAC 由结合 BTK 的配体、连接子（linker）和结合 CRBN（cereblon，E3 连接酶的重要组分，介导 E3与底物结合）的配体构成。

图2. PROTAC 靶向 BTK 分子示意图

Adelajda Zorba 团队[4]设计了拥有不同长度的连接子的靶向降解 BTK 的PROTACs 分子，并用 WesternBlot 检测了细胞水平 PROTACs 对 BTK 的降解效率，结果发现 PROTACs 分子在 1h 左右的时间即可开始对 BTK 有明显的降解作用，且 BTK 的降解作用对 PROTACs 分子有明显的剂量依赖作用（图3）。

图3. PROTACs分子降解BTK

此外，他们还研究了连接子的长度对于 PROTACs 分子与靶蛋白及 E3 连接酶结合形成三元络合物的效率关系，发现在一定范围内，较长的连接子对于三元络合物的形成更有利（图4）。

图4. 不同 linker 长度对 BTK-PROTAC-E3 三元络合物形成的影响

Yonghui Sun 团队[5]设计的 BTK 特异的 PROTAC 分子不仅可以靶向降解野生型的 BTK 蛋白，同时也可以高效的降解对 Ibrutinib 耐受的突变型 BTK 蛋白（图5），可以为 ibrutinib 耐受的 NHL 病人提供新的治疗思路。

图5. PROTAC 在多种细胞系中降解 BTK [5]

PROTAC 利用细胞自身的蛋白质降解机制-泛素化蛋白酶体途径来靶向降解特定的蛋白，除了上述两组科学家发表的成果，目前还在诸多其他蛋白（如BET、ER、AR等）的降解中取得了进展。此外，PROTAC 技术可以很好地解决很多不可成药（undruggable）的靶点如转录因子等的靶向降解问题，在以后的靶向治疗中将会发挥重要作用。

参考文献

[1] Davis, R. E. et al. Chronic Active B-cell-receptor Signalling in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Nature 463, 88–92 (2010).

[2] Carmony KC, Kim KB.PROTAC-Induced Proteolytic Targeting

Methods MolBiol. 2012;832:627-38.

[3] RoetenMSF,et al. Positioning of proteasome inhibitors in therapy of solid malignancies.Cancer ChemotherPharmacol. 2018 Feb;81(2):227-243.

[4] Zorba A, et al.Delineating the role of cooperativity in the design of potent PROTACs for BTK.Proc Natl Acad Sci U S A. 2018Jul 31;115(31):E7285-E7292.

[5] Sun Y, et al.PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies.

Cell Res. 2018Jul;28(7):779-781.

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