mLife | 刘星吟等肠道菌群、基因变异和饮食互作介导孤独症的发生

南京医科大学基础医学院刘星吟教授的观点文章“The interaction of gut microbiota, genetic variation and diet in Autism Spectrum Disorder”于2022年6月在mLife正式上线。孤独症谱系障碍（ASD），又称自闭症，是一种严重的神经发育障碍。遗传变异被认为是ASD行为的主要驱动因素。近期大量队列研究报道肠道菌群紊乱与ASD症状相关。多个团队相继证实孤独症的风险基因如KDM5, CHD8, Cntnap2，Shank3会通过调控肠道—微生物—脑轴交流途径影响ASD样行为，母亲的高脂饮食、感染等因素导致母体肠道微生态结构异常，并通过母胎界面对子代的社交行为产生负面影响。然而最近Yap等人通过一项宏基因组的队列研究报告称，与ASD相关的微生态结构的异常可能是行为异常（如兴趣受限）导致的饮食多样性减低的结果，与ASD行为异常没有直接关系。基于以上研究背景，刘星吟教授回顾了近年来关于遗传变异、肠道菌群和饮食因素及其相互作用对ASD影响的重要研究进展，指出了在生命早期关注肠道菌群对神经发育的重要性。

背景介绍

人类肠道是近100万亿个微生物的家园，它们构成了人类肠道微生态系统。微生物—肠道—大脑(Microbiota-Gut-Brain, MGB)轴是肠道微生物与大脑通过免疫系统、代谢和肠道神经系统的双向交流通路。越来越多的临床证据表明，肠道生态系统失衡引起的MBG轴通讯异常影响ASD发生发展。

主要观点

如图1所示，ASD遗传病因复杂，基因变异可通过调节大脑中相关分子通路和神经回路的功能，直接导致ASD样行为。与基因组不同，肠道微生物群具有很大的可塑性，可以很容易地适应各种环境和宿主遗传变异衍生的分子和代谢物信号通路。在这些环境因素中，饮食是决定肠道菌群组成的关键因素。事实上，部分ASD儿童存在食物过敏、食物不耐受、偏食、挑食等问题，关注ASD儿童的饮食，调整患儿的菌群平衡，有利于恢复微生物—肠—脑轴信号途径和行为康复。生命早期的肠道微生物的发育与神经发育重要事件如神经发生、树突分枝、突触发生、轴突生长和髓鞘形成、突触修剪、小胶质细胞的发育和成熟存在关联，多项人群队列研究显示ASD菌群发育的偏移与行为缺陷的严重程度呈现相关性支持了这一关联，而动物实验表明肠道菌群会通过代谢、免疫、内分泌和神经途径调控中枢神经系统的发育，并影响行为。同时，大脑也可调节和影响肠道微生物的结构组成，适应外界环境和饮食的改变。母体怀孕期间，如孕妇遭受病原体感染、有害物质的暴露、压力、妊娠期疾病等危险事件，孕妇的肠道菌群稳态会受到影响，并通过免疫和代谢途径影响胎儿和生命早期的神经发育，从而增加子代患ASD的风险。因此，对于肠道菌群在ASD发病机制中的研究，建议集中在与神经发育相关的生命早期阶段，同时，关注菌株水平及其代谢物对神经发育和行为的影响。

图1 遗传变异，肠道菌群，饮食与神经发育

总结展望

流行病学研究报道，遗传变异、环境暴露、压力、生活方式、不健康的饮食习惯以及生命早期的感染事件都与ASD的风险相关。但目前已发表的关于ASD肠道菌群的研究大多缺乏患者的遗传信息，且队列规模较小，可能掩盖了不同亚型ASD肠道菌群的差异。未来基于与遗传变异相关的纵向出生队列的研究是必要的，这可能有助于研究人员进一步进行ASD的病因亚型分析，同时，探索各种危险因素相互作用有利于揭示ASD发生发展的潜在机制，可以为改善ASD症状提供更精准的干预策略。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mlf2.12024

引用本论文：Xingyin Liu. The interaction of gutmicrobiota, genetic variation, and diet in autism spectrum disorder. mLife. 2022.

https://doi.org/10.1002/mlf2.12024

作者信息

第一作者兼通讯作者

刘星吟教授

作者单位：南京医科大学基础医学院

作者简介：南京医科大学特聘教授，博士生导师，主要致力于肠道微生物与人类疾病关联的机制研究。南京医科大学肠道微生态学术带头人，南京医科大学国际基因工程机器大赛（iGEM）金奖指导老师，任江苏省微生物学会理事，中国生物物理学会肠道菌群分会理事，Medicine in Microecology编委，iMeta 编委，是Gut, Microbiome, Science Advance, Cell Reports 等高水平杂志的审稿人。近五年以第一作者或通讯作者在Gut, Cell Host &Microbe, Gut Microbes, Cell Reports等国际知名杂志发表创新性成果多项，申报专利多项，转化成果1项。

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