肿瘤HRR和HRD 简单记录

最近看到两个在肿瘤领域高频出现的词HRR和HRD，遂简单记录下。

HRR和HRD的概念

当细胞受到外界不良环境的压力下往往会导致DNA的损伤，此时便会触发DNA 损伤反应 (DDR)，从而激活许多DNA修复通路。在这些DNA损伤中，DNA 双链断裂（DSB）是最具遗传毒性的 DNA 损伤形式。正常情况下，细胞可以通过同源重组修复 (HRR) 有效修复 DSB，这是一种高效且几乎无错误的 DSB 修复途径。因此他对基因组稳定性具有重要意义。而一旦 HRR 能力丧失产生相关基因组不稳定性的表型我们就称之为同源重组缺陷（HRD) 。

HRD和肿瘤治疗

多聚ADP核糖聚合酶（PARP，poly-ADP-ribosepolymerase），属于一种关键的DNA修复酶，具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。因此一旦抑制这种酶的生成，就能够阻断DNA修复过程，进而导致细胞基因组不稳定甚至死亡，这对于本来突变高发的肿瘤细胞来说更是致命的。而抑制这种PARP酶的生成的东西就叫做PARP抑制剂（PARPi），目前也被广泛用于肿瘤治疗中。研究发现同源重组缺陷 (HRD) 与聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂 (PARPi) 或免疫疗法的易感性增加有关[1]。简单理解就是说，如果本身患者肿瘤细胞就存在较高的HRD score(直接理解同源重组缺陷越严重），那么再对这些细胞使用PARP抑制剂时，，双层debug叠加下，肿瘤细胞会因为无法进行DNA修复而死亡，这样抗肿瘤的疗效体现出来了。
其他分子特征如种系或体细胞突变、微卫星不稳定性MSI 和肿瘤突变负荷TMB也和PARPi疗法效果密切相关，感兴趣可以后面自行了解下。

HRD检测

那HRD怎么检测呢？基因测序的技术在其中发挥了重要作用[2,3]。
那HRD score 具体怎么计算呢？
目前同源重组评分主要有三种[4]：

HRD-loss of heterozygosity score (LOH)
HRD-telomeric allelic imbalance score (TAI)
HRD-large-scale state transition score (LST)

HRD-LOH: 长于 15 Mb 的染色体 LOH 区域的数量。
TAI: 计算具有等位基因失衡的亚端粒区域的数量，这些区域从着丝粒开始延伸到端粒。
LST: 大于 10 Mb 的区域之间的断点数。
可以通过R程序分析实现, 一些工具如scarHRD（https://github.com/sztup/scarHRD）等

参考资料：

How JA, Jazaeri AA, Fellman B, Daniels MS, Penn S, Solimeno C, Yuan Y, Schmeler K, Lanchbury JS, Timms K, Lu KH, Yates MS. Modification of Homologous Recombination Deficiency Score Threshold and Association with Long-Term Survival in Epithelial Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2021 Feb 24;13(5):946. doi: 10.3390/cancers13050946. PMID: 33668244; PMCID: PMC7956737.
Timms K.M., Abkevich V., Hughes E., Neff C., Reid J., Morris B., Kalva S., Potter J., Tran T.V., Chen J., et al. Association of BRCA1/2 defects with genomic scores predictive of DNA damage repair deficiency among breast cancer subtypes. Breast Cancer Res. 2014;16:475. doi: 10.1186/s13058-014-0475-x.
Telli M.L., Timms K.M., Reid J., Hennessy B., Mills G.B., Jensen K.C., Szallasi Z., Barry W.T., Winer E.P., Tung N.M., et al. Homologous Recombination Deficiency (HRD) Score Predicts Response to Platinum-Containing Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Triple-Negative Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2016;22:3764–3773. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2477.
Marquard, A.M., Eklund, A.C., Joshi, T. et al. Pan-cancer analysis of genomic scar signatures associated with homologous recombination deficiency suggests novel indications for existing cancer drugs. Biomark Res 3, 9 (2015). https://doi.org/10.1186/s40364-015-0033-4