免疫炎性和癌症--每个人的战争--观后所思

Immunity, Inflammation, and Cancer

免疫和炎症环境之间的协调和稳态，对于癌症的发生发展有着至关重要的作用。近些天在看大卫赛尔旺施莱伯写的一本关于抗癌日志的书籍，作为医生和患者的集结体，他用18年的抗癌经验告诉我们，如何调整健康的饮食习惯和生活习惯以及自我的身心状态，在被检出癌症后，奇迹般的活了18年。在看书的过程中，我也想来了解了解这个科学研究提供的理论依据，如何更好的控制癌症的发生。

正文

炎症响应在癌症的发生发展的不同阶段扮演着重要的角色，包括肿瘤的起始，促进和恶性转换以及入侵和转移等过程。炎症也影响免疫监视和治疗的响应。浸润的免疫细胞与肿瘤细胞之间进行广泛而动态的交叉对话，接到这种对话的分子事件也在助不的被揭示。本综述主要概括炎症和免疫对于肿瘤发生的调控效应。并且讨论一些针对癌症治疗和预防的新的靶点。

Rudolf Virchow在19世纪首次观察到肿瘤中存在白细胞，这暗示着肿瘤的发生和炎症之间存在某种关联，然而只有在近十年才逐渐的阐明肿瘤发生和炎症之间的关系，其中的分子机制也逐渐才被阐明。近期普遍被接受的是炎性的微环境其实是肿瘤中必不可少的一部分，尽管炎性症状所带来的直接作用还没有被证明。所有的癌症中只有少数才是有种系突变所造成的，而将近90%的与体细胞突变和环境因素有关。许多环境因素导致的癌症和风险因子都是与慢性炎症相关的。将近20%的炎性与慢性感染有关，30%的与吸烟和吸入污染物(如石棉有关)，35%可归因于饮食因素，其中与肥胖相关的约为20%左右。尽管现在研究认为细菌和病毒的感染能够增加癌症风险的观点被普遍接受，最近的研究表明，烟草烟雾除了具有致癌物含量高的特点，它还是一种促癌物，因为它能够出发慢性的炎症。同样的，肥胖也能够促进癌症的发生，比如说胰腺癌和肝癌，大多数的实体瘤也被认为是与慢性的炎症有关的，炎症除了能够促进肿瘤的发生以外，还能够影响宿主细胞对癌症的免疫响应，因此这方面也可以用于癌症的免疫治疗，从而增加对化疗的响应。然而在某些情况下，炎症也能够降低治疗的有益效果。本综述最主要针对于炎性的促肿瘤的效应以及炎症与抗肿瘤免疫之间的关系。

炎性的类型和普遍的机制

不同病因机制结果和强度的几类炎性能够促进癌症的发生和发展如图1。持续的幽门螺旋杆菌的感染与胃癌和MALT粘膜相关淋巴组织有关HBV和HCV的感染将会增加肝癌的风险，血吸虫和类杆菌感染分别和膀胱癌和结肠癌有关。感染触发的炎性响应先于癌症的发展，是宿主防御的一部分，然而致瘤病原体破坏宿主免疫并建立低级别但长期的慢性感染。相比之下，Coley再19世纪90年代成功地用某些微生物制剂诱发急性炎症治疗癌症，其中一种制剂目前用于治疗膀胱癌。是什么原因使得膀胱癌对急性炎症如此的敏感，即使其是由慢性炎症引起的，当前的具体机制还是未知的。这是一个比较重要的问题，其解决方案应揭示如何在癌症中部署炎性，而其它的例子是肿瘤发生之前慢性炎症导致了免疫失调和自免疫导致的。其中的一个例子是肠炎疾病大大增加了结肠癌的风险。

然而，并非所有的炎性疾病都会导致癌症的风险，其中一些疾病，如牛皮藓，甚至可以降低癌症风险。对于IBD或慢性肝炎肿瘤促进的原因尚不清楚，其中的一种可能性是与胃肠道和肝脏暴露饮食和环境致癌物有关，这些致癌物从未进入关节和皮肤。慢性炎症也可以由环境暴露引起，来自烟草烟雾和其他刺激物的颗粒物质可导致慢性阻塞性肺病，这和肺癌高风险相关。累计的研究表明，DNA损伤和细胞衰老也会导致肿瘤促进慢性炎症。

一类完全不同的癌症是伴随肿瘤的发展而来的。如果不是所有的话，大多数的实体恶性肿瘤会触发一种内在的炎症反应，从而导致一种前肿瘤微环境，除了细胞的自我增殖以外，某些原癌基因，比如说RAS和MYC家族成员通过白细胞和淋巴细胞的募集，促进肿瘤趋化因子和细胞因子的表达以及血管的再生相关因子的表达，诱导这种新的转录程序，从而导致肿瘤微环境的重塑。所有的实体恶性肿瘤，再某些时候，超过了它们的血液供应，成为低氧和营养匮乏的状态。这导致了肿瘤核心坏死细胞死亡，释放促炎介质如IL-1和HMGB1随后的炎性响应促进了新血管的生成，并为存活的癌细胞提供了额外的生长因子，这些因子由招募的炎症细胞和免疫细胞所产生。

其他的肿瘤比如说肺癌，可以通过分子的主动分泌促进炎症，例如通过Toll样受体(TLR2）激活巨噬细胞的胞外基质成分。基于肿瘤相关炎症诱导的细胞的持续更新和增殖，肿瘤被称为永远不会愈合的伤口。这种炎症在很大程度上是一种破坏伤口愈合和组织再生的反应，甚至是在成年动物中，主流的原癌基因比如v-Src和K-Ras也不能诱导癌症，除非伴随着损伤和随后的组织再生。

最后，癌症治疗引发的强烈的肿瘤相关炎性反应，放疗和化疗导致癌细胞和周围组织大量坏死和死亡，进而引发伤口愈合反应的炎症反应。治疗引起的炎症反应，对于癌症来说最终的结果是具有争议的，因为一方面它可以像伴随着肿瘤快速生长的坏死一样，促进肿瘤的生长，另一方面，它也可以增强肿瘤抗原的交叉呈现和随后肿瘤诱导的免疫反应。

肿瘤发生过程中的免疫细胞

由于这些不同形式的炎症，肿瘤微环境中含有天然的免疫细胞(巨噬细胞，中性粒细胞，肥大细胞，髓系细胞，树突细胞和自然杀伤细胞NK细胞)和适应性免疫细胞(T细胞核B淋巴细胞)以及癌细胞及周围的基质细胞（包括成纤维细胞核，内皮细胞和周细胞以及间充质细胞)，这些细胞通过直接接触或者细胞因子和趋化因子的产生相互交流和沟通，以自分泌和旁分泌的形式控制肿瘤的生长。正是多种免疫介质和调节剂的表达，以及肿瘤微环境中不同的细胞类型决定了平衡的方向以及炎症是促进肿瘤生长或者抗肿瘤免疫。在已经形成的肿瘤里这种平衡深深地向肿瘤前炎症倾斜，由于没有治疗的干预，晚期癌症很少退化。然而很难评估免疫和炎症对早期肿瘤发生的总体影响，因为评估这些现象对早期肿瘤发生影响的直接体内肿瘤生长模型是缺乏的。此外，当前的知识时间里在测量肿瘤负荷的基础上，此时恶性肿瘤细胞已经逃脱了早期的监测机制。然而可以肯定的是，肿瘤促进炎症和抗肿瘤免疫共存于肿瘤发生的不同阶段，环境和微环境决定了两者的平衡。

肿瘤微环境中常见的免疫细胞是肿瘤相关的巨噬细胞，TAM和T细胞。TAMs能够促进肿瘤的生长，可能对血管的生成侵袭和转移是必需的，TAMs的高含量常与不良预后有关。成熟的T细胞分为两类；一是表达γδ的，另一类是表达αβ的T细胞。αβ的T细胞根据他们的效应器的功能能够进一步的分为CD8+(CTLs)的胞毒细胞和CD4+辅助性T细胞(Th)，包括Th1和Th2以及Treg细胞，以及自然杀伤细胞(NK细胞)。重要的是T细胞能够执行肿瘤促进和抑制的功能，这取决于效应器的功能，T细胞数目的增加能够特异的激活CTL和和Th细胞，在某些癌症中这与更好的存活率有关，包括入侵性结肠癌黑色素瘤和多发性骨髓瘤以及胰腺癌。相应地，T细胞缺乏或者特定的细胞毒性机制的破坏会使实验动物更容易发生自发或者化学致癌。然而，也有很多的证据表明在实体瘤中发现的T细胞亚群参与肿瘤的促进，进展或者转移，包括CD8+的T细胞，产生INFγ的Th1细胞，以及Th17细胞。到目前为止，唯一不参与促肿瘤过程的细胞是NK细胞。与TAMs相似，T淋巴细胞的促肿瘤作用由细胞因子介导的，而细胞因子和胞毒机制介导介导了T淋巴细胞的抗肿瘤过程。

有趣的是，Treg细胞被推测通过抑制抗肿瘤免疫反应来促肿瘤的发生，在某些情况下，也可能由其抑制促肿瘤炎症的能力而发会抗肿瘤作用。在乳腺癌中，高D4+/CD8+以及Th2/Th1比率的肿瘤浸润淋巴细胞的存在暗示着不良预后。Th2的 CD4+T细胞通过教育TAM来产生促血管生成和促转移因子来刺激乳腺癌的进展和转移。在结肠炎相关癌中，浸润性T细胞似乎也起着促进肿瘤的作用。是什么原因使得相同的亚群T细胞在一种癌症中具有抗癌的作用，在另一种癌症中具有促癌作用，这些仍需要探索，但这对于免疫治疗的成功具有重要的意义。

肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子的测绘可能比特异性的免疫细胞的含量更重要，不同的趋化因子能够抑制或者促进肿瘤的进程，无论其来源如何。通过激活多种下游的效应因子，比如说NF-kB,AP-,STAT以及SMAD转录因子，以及Caspases，细胞因子控制免疫和炎症环境，以利于肿瘤免疫(IL-12,TRAIL,INFγ)或者增强肿瘤的进程(IL-6,IL-7,IL-23），也能够对癌细胞的生长和存活产生影响(TRAIL,FASL,TNFα，EGFR配体和TGF-β，IL-6）。

TAMs是炎症和癌症领域的重要参与者，也是细胞因子的主要来源。和Th1和Th2细胞类似，M巨噬细胞也分为2类，M1型和M2型，M1型的巨噬细胞主要由IFNγ和微生物产物激活，M1巨噬细胞表达高水平的前炎性因子(TNF-α，IL-1，IL-6,IL-12或者IL-23)，主要组织兼容性复合物和诱导型一氧化氮合酶，具有杀灭病原体和启动抗肿瘤免疫反应的能力。相比之下，选择性激活的M2巨噬细胞，在体外其可以通过IL-4,IL-10，IL-13诱导，能够下调MHC2和IL-12的表达。并且显示能够增加抗炎性细胞因子IL-10，Scavenger受体A和精氨酸的水平。大多数的TAMs都被认为是2型巨噬细胞。他们能够促进肿瘤血管的形成和组织的重塑。然而，大多数确定的肿瘤促进因子，都是M1细胞因子，而IL-10一种M2因子，可能具有肿瘤抑制作用在结肠癌中，此外，不像Th1和Th2，M1和M2细胞具有可塑性，其表型是由基因表达的图谱决定而非确定性的分化途径和谱系选择决定的。

其他的免疫细胞如中性粒细胞也能够影响肿瘤的发生，其在癌症中也具有双重作用，取决于它们的分化状态和是否存在TGF-β。B淋巴细胞和肥大细胞对于免疫调控的肿瘤生长也很重要，在抗肿瘤免疫过程中，常规巨噬细胞和树突细胞对于抗原提呈和T细胞活化以及细胞因子的活化和免疫抑制都起重要的作用。

炎症与肿瘤发生

肿瘤发生

肿瘤发生是正常细胞第一次获得突变的过程，通过提供生长和生存优势，使其进入致瘤轨道，然而，在大多数情况下，单次突变不足以不至于导致癌症，许多癌症至少需要4-5次的突变才会发生。同样重要的是，每个突变都会传递给后代，在癌症中，将会引起快速的表皮细胞的更新，原癌突变发生在长寿的干细胞或者瞬间扩增的细胞中，而不是在分化细胞中，在这些分化的细胞中还可能存在下一个突变。或者说原癌细胞的突变发生字分化的表皮细胞中，比如说肝细胞中，这些细胞能够增殖，并且有足够的时间进行随后的突变。

有研究表明，炎性微环境能够增加突变率，也能够增加突变细胞的的增殖，激活的炎性细胞作为活性氧(ROS）和活性氮(RNI)的源头，而这些ROS和RNI能够诱导DNA的损伤和基因组的不稳定。然而，目前还不清楚中性粒细胞或巨噬细胞产生和释放的ROS和RNI是否足够长寿，能够通过细胞外基质进行扩散进入表皮细胞，穿过细胞质进入细胞核，最后与包装染色质的DNA相互反应。，或者炎性细胞可以和诸如TNF-α的细胞因子来刺激邻近上皮细胞的ROS的积累，因此与饮食和环境诱变剂相比，免疫介导机制是否引起肿瘤发生的关键驱动力一直存在争议。尽管如此p53的突变，可能是由于氧化损伤引起的，在癌细胞和炎症但非增生的CAC上皮中都有发现，这表明，慢性炎症可能引起基因组的突变。由肠炎刺激物葡聚硫酸钠DSS引发的炎症，从而导致结肠腺癌。然而，其自身的DSS几乎不具有致癌性。

炎性诱导的突变，也会导致错配修复的基因的以及ROS的失活或者抑制，ROS也会导致错配修复酶的直接氧化失活，一旦错配修复体系被击破，炎性诱导的肿瘤突变就会增强，这主要包括，肿瘤抑制因子比如说Tgfbr2和Ba，他们拥有微卫星不稳定序列，可能被失活。

另一种将炎症和原癌突变联系起来的是AID活化诱导的胞嘧啶脱氨酶，这是一种通过催化通过催化DNA中的胞嘧啶的脱氨酶来促进免疫球蛋白类别的转换。除了B细胞，在多种癌症相关的基因中也存在AID的高表达。这种表达由炎性因子以及NF-kB或者TGFβ依赖的方式，在双链DNA易错突变中，AID会导致基因组的不稳定并增加突变几率，这是一个将突变引入关键癌症基因的过程，比如说TP53,c-Myc，以及Bcl-6。AID导致淋巴癌胃癌和肝癌的形成。炎性诱导的其他的突变机制也有被提到过，包括炎症对非同源重组的影响和NF-kB介导的P53依赖的基因组的监视等。

在Gia2敲除的小鼠里，由组蛋白脱乙酰酶和DEC-1介导的MLH1启动子的表观遗传抑制肠细胞选择性地失去参与错配修复成分的基因，比如说MLH1和PMS2，其他的表观遗传的机制，比如基于MicroRNA基因沉默和基于DNA甲基化，导致了肿瘤抑制因子的失活。比如说INK4a和APC，以及其他的伴随着肿瘤发生的其他过程。近期的研究表明，Jmjd3蛋白将炎性与表观遗传重塑联系在一起。Jmjd3是NF-kB的靶基因。在Gpx1/2基因敲除小鼠的验证相关的肠癌中，炎症诱导的DNA甲基化转移酶依赖（DNMT）的DNA甲基化，从而导致Polycomb相关的大量靶基因的沉默，其中一些，在人类结肠癌中也被沉默。然鹅，对于癌症诱导的表观机制在肿瘤的发生中的促进作用，不论是在小鼠模型还是在人体标本中，都还有待被阐明。

癌症增强肿瘤发生的另一个原因是生长因子和细胞因子的产生，这些生长因子和细胞因子会将干细胞表型赋予肿瘤祖细胞或刺激干细胞的扩增，从而扩大环境诱变剂的靶向细胞池，实际上STAT3和与干细胞编程和肝细胞的自我更新，而NF-kBn能够增强Wnt/B-catenin信号通路，在肠隐窝细胞中。促炎细胞因子TNF-α在炎性相关的胃癌中促进β-catenin的入核。

炎症与肿瘤之间的发生不是单向的，也有研究表明，DNA的损伤也会导致炎性，从而促进肿瘤的发生。由致癌物二乙基亚硝胺DEN诱导的肝癌细胞模型中，DNA损伤导致了坏死细胞死亡，导致炎症反应促进肿瘤发生。许多癌蛋白和(Ras,Myc，RET)能够产生促炎性细胞因子和趋化因子(IL-6,IL-8,IL-1β，CCL2和CCL20)的信号通路。基因毒性压力会诱导NKG20D家族成员的表达，而这些成员是NK和γδT细胞受体，导致应激细胞的消除或者局部炎症反应。同样DNA修复基因ATR和TP53在皮肤中的镶嵌缺失也会导致CD11b+Gr1+髓性细胞的招募，作为对"改变自我"典型免疫反应的一部分。FEN1外切酶的缺陷导致的DNA损伤修复的缺陷也导致了由DNA损伤驱动的促炎响应，最有可能是激活模式识别受体。

炎性和肿瘤的促进

肿瘤促进就是肿瘤从单个起始细胞发育形成原发肿瘤的过程。起初的肿瘤生长依赖于细胞增殖的增加和细胞死亡的减少，而这两种都是由炎性驱动的机制刺激的。事实上，炎症对癌症的许多增强作用，都是在促瘤水平上发挥作用的，而大多数肿瘤促进因子，比如佛波酯，是潜在的诱导炎症的因子。炎症诱导的肿瘤促进作用发生在肿瘤发展的任一时期，并可导致潜伏多年的癌前病变活动。炎性影响肿瘤促进的机制有很多，除了增加增殖和促成活，还能够通过促进血管的再生，来为小的潜伏的肿瘤提供血液和营养，以便为下一时期的增长做准备。接下来将会继续讨论炎性驱动的肿瘤促进机制。

肿瘤促进的细胞因子信号

通过免疫炎症细胞激活转录因子，比如NF-kB和STAT3,以及AP-1，在癌前细胞产生促肿瘤细胞因子它们能够诱导细胞增殖和存活的基因的表达，这是一个主要的促肿瘤的机制。图3B

最初关于炎症促进肿瘤进程的证据来源于小鼠模型的皮肤，结肠和肝癌。随着时间的积累，TNF-α被发现时两个阶段皮肤癌癌变所必需的。TNF-α激活AP-1和NF-kB转录因子，在皮肤中它的促癌效应主要是通过AP-1，它的活性主要由经典的肿瘤启动子乙酸十四碳酰佛波酯(TPA)刺激。相比之下,NF-kB能够一直皮肤癌的发生。因此，一个特定的细胞的转录因子可以激活多个转录因子，但其中的促肿瘤活性，可能仅有其中的一个介导，由其他的拮抗。而在肝癌中也存在相似的状况，作为这一机制的不同的转录因子，NF-kB和STAT3在大多数癌症中作为非经典的原癌基因被激活，其在恶性肿瘤细胞中的激活很少直接是突变的结果，而是依赖于邻近的细胞产生的信号，或者更少依赖于突变激活的上游信号成分。NF-kB和STAT3激活的基因控制细胞的存活和增殖以及生长，血管的生成和入侵运动和趋化因子和化学因子的产生。

原癌转录因子也可以通过模式识别受体来识别细菌和病毒成分，从而激活原癌转录因子。然而，模式识别受体对上皮细胞的总的贡献通过免疫/炎性细胞对肿瘤的促进作用尚不清楚需要对细胞特异性基因敲除小鼠进行分析。在皮肤癌中，AP-1的激活在很大程度上依赖于TNF-TNFR1信号，而STAT3的激活在癌症中在很大程度上依赖于大量的生长因子和细胞因子，包括IL-6,IL-11和IL-22,HGF和EGF，以及致癌的酪氨酸激酶，比如c-Met和Scr。

TNFα在缺乏P糖蛋Mdr2的小鼠模型中也能够促进肝癌，后者发展成胆汁淤积性炎症，而且HCC也能够被其他的TNF家族的成员促进，肿瘤坏死因子家族的另一成员淋巴毒素β。在肝癌中，TNF-α和IL-6导致了肥胖介导的肿瘤发展，后者的作用与TNFα和IL-6促进脂肪肝变性和脂肪性肝炎的能力有关，IL-6是最重要的促肿瘤因子，在IL-6缺乏的小鼠中，化学致癌物DEN的作用下，肝癌的发生率要低很多，IL-6在性别偏向上，导致雄鼠患肝癌的发生率更高。高水平的循环IL-6与肝癌的危险因素有关，包括肝脂肪变性，肥胖和肝硬化。

在HCC和CAC中，IL-6的肿瘤促进效应主要是通过ATA3来发挥作用的，STAT3在肝癌细胞和肠细胞中的细胞类型特异性失活分别抑制DEN和偶氮甲烷(AOM）和DSS治疗的小鼠恶性肿瘤的发展，小鼠CAC的发生也依赖于长细胞中的IKKβ介导的NF-kB的激活，其在该模型中的功能主要是提高癌前细胞的存活率。NF-kB在MDR2缺陷小鼠和淋巴毒素转基因小鼠的肝癌发生中也有类似的作用，这两种小鼠都表现出慢性肝脏炎症。NF-kB在不同的模型中的不同作用主要取决于肿瘤诱导机制和参与肿瘤促进的炎症反应类型。在小鼠模型中，NF-kB主要通过诱导趋化因子来传播炎症，趋化因子将免疫/炎症细胞募集到肝脏细胞中。相比之下，DEN的处理将会导致坏死肝细胞释放的IL-1α触发的急性炎症反应。IL-1α诱导Kupffer细胞产生IL-6，这种反应驱动存活性干细胞的代偿性增殖，细胞死亡量越大，再生反应越大。NF-kβ通过抑制活性氧的积累和法国之干细胞坏死抑制DEN诱导的小鼠肝癌。l

另一个肿瘤促进细胞因子是IL-23，IL-23主要是由TAMs依赖STAT3和NF-kB的方式表达的，在皮肤癌的2步病变模型中，用中和抗体阻断IL-23或者说遗传失活IL-23p19基因能够显著的降低肿瘤的多样性和生长。在一定程度上，IL-23的促肿瘤效应，可能是由Th17细胞分泌的IL-17和IL-22介导的，但是IL-23对于CTL和Treg以及髓系细胞的作用不能被忽视。IL-23的一个近亲是IL-12，它与IL-23共有IL-12p40个亚单位，参与Th1分化，INFγ的产生和抗肿瘤免疫的激活，IL-23和IL-12的分泌是相互调节的。从IL-12到IL-23的转换可能是一个重要的促肿瘤事件。STAT3的激活，PDE2，ATP和乳酸增加TAMs产生IL-23，后两种激动剂将癌细胞坏死和Warburg效应与IL-23的产生联系起来，从而将肿瘤免疫转变为肿瘤促进。

骨髓源性抑制细胞(MDSC）也可执行类似的回路，他们产生精氨酸酶1和吲哚胺-2，3双加氧酶，这是通过干扰T细胞活化抑制肿瘤免疫的酶。综上所述，肿瘤相关炎症推动肿瘤生长，血管生成，并可通过广泛的细胞因子和趋化因子网络自我维持。这些细胞因子和趋化因子由免疫细胞基质细胞和恶性细胞相应不同的信号产生。

鉴于多种细胞因子(IL-1,TNF,IL-6以及IL-23）以及转录因子(AP-1,NF-kB,STAT3)对于炎性和肿瘤生长都是至关重要的，它们控制着可能被靶向抑制肿瘤相关炎症和肿瘤生长的原癌信号中枢。针对细胞因子信号药物干扰能够降低肿瘤的生成以及癌症的生长，因此可作为预防和治疗的基础。总之由免疫和炎性细胞产生的细胞因子对于肿瘤的发生是非常重要的，在起始不利的微环境中，它们提供给恶性细胞持续的生长和存活信号。在大多数情况下，促肿瘤的细胞因子以旁分泌的形式发会作用，然而有几种癌细胞产生自己的细胞因子，包括IL-6以达到同样的效果。

炎性和血管再生

大肿瘤的生长需要提供瘤内的血供应，这是由肿瘤缺氧这一特性所导致的，这将会促进血管的生成和肿瘤转移的可能性。除了缺氧，肿瘤血管的生成也依赖于TAMs的招募它们能够感知缺氧信号，反过来产生趋化因子和促血管生成因子。TAMs前体的募集在很大程度上依赖于血管生成介质。如血管内皮素2和血管内皮生长因子。重要的促血管生成基因如IL-8,CXCL1和CXCL8，VEGF和HIF-1α，在TAMs和MDSCs和其他细胞类型中直接受NF-kB,STAT3和AP-1的调控。

在缺氧的条件下，HIL-1α刺激CXCL12的表达，这通过CXCR4依赖的方式，激活并招募表皮细胞新的淋巴血管的形成主要由VEGF-C和VEGF-D调控，而VEGF-A协助单核细胞的招募，这也能够激活淋巴血管的形成。髓系细胞产生的VEGFA也能够抑制周皮细胞的成熟和新血管的内皮覆盖，它们条件性的消除也会导致肿瘤的发生。Gr1+细胞进入肿瘤后，抑制了抗VEGF治疗的效应，可能绕过了肿瘤细胞为招募TAMs前体而产生的血管内皮生长因子的要求。由于大多数生长中的肿瘤都含有一些缺氧区域，目前尚不清楚，这些缺氧环境是否直接驱动肿瘤的血管生成，还是缺氧刺激产生炎症信号通路驱动血管的生成呢?NF-kB和STAT3的失活，CCL2或者CXCL12的中和，或者是TAM的耗竭都会终止肿瘤血管的生成和肿瘤生长的减少。强调了炎症介质在肿瘤血管生成中的关键作用。

介导肿瘤促进的靶基因

大多数的介导NF-kB,STAT3和AP-1促肿瘤效应的基因的功能目前尚未完全确定，这些转录因子的促肿瘤作用，通过多个效应器来发挥。一些靶点可能由多个转录因子控制，并且在一种细胞类型中比另一种细胞类型中更为重要。如抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-Xl的表达由NF-kB和STAT3共同促进，而Bcl-Xl可能是最显著的抗凋亡基因在肠细胞中，在肝细胞中，c-FLIP似乎也能够实现相似的功能。而NF-kB和STAT3两者都能干扰p53的合成，从而减弱p53介导的基因组的监视，从而表现出潜在的肿瘤促进作用。

STAT3控制周期蛋白D1,D2以及B的表达，以及原癌基因c-Myc的表达，并且通过它们来刺激细胞的增殖。尽管周期蛋白D和c-Myc可能由NF-kB调控，但是IKK-β的失活，并不影响肠细胞和DEN诱导的肝细胞的增殖，NF-kB的抑制实际上增强了细胞周期蛋白D的表达和细胞的增殖AP-1蛋白c-jun与STAT3协同抑制肿瘤细胞Fas的表达，从而降低了其对诱导性凋亡的敏感性额外的NF-kB和STAT3靶点控制细胞和组织对应激和损伤的抵抗力。

最后，促进肿瘤发生的另一类靶基因是趋化因子和细胞因子，他们以自分泌或者旁分泌的方式确保炎性细胞持续性的招募到肿瘤微环境里。慢性炎症的持续主要是通过正反馈回路实现的，其中通过炎性细胞产生的细胞因子，以及恶性细胞和基质细胞里趋化因子的合成，从而导致炎症细胞持续进入肿瘤微环境。TAMs和MDSC以及Treg和Th17细胞是这方面最关键的免疫细胞亚群。髓系细胞的招募，受多种通路的调节。包括CCL2-CCR2,CCL1-CXCR2,S100A蛋白RAGE和IL-1和IL-1R的相互作用。通过CCR6的信号转导对Th17细胞的浸润是非常重要的，而Treg细胞主要通过CCR4和CCR7来招募。在某些情况下，某些趋化因子不是由癌细胞产生的，而是在肿瘤相关成纤维细胞与癌细胞相互作用时诱导产生的。

炎症和转移

从临床来看，转移是肿瘤发生的关键方面，因为将近90%的癌症死亡都是由转移导致的，近期的研究表明，癌症的转移是由多种细胞(比如癌细胞，免疫细胞和炎性相关细胞，基质细胞)之间的相互协作导致。转移的过程大致可以分为4步，第一步是上皮间充质的转换，在这这种转变中，癌细胞获得纤维母细胞样特征，增加其运动能力，并允许它们进入上皮基底膜，到达输出血管和淋巴管，E钙粘素是上皮间充质转移的一个重要因素。第二步的时候，癌细胞进入血管和淋巴管，炎症可能通过产生增加血管通透性的介质来增加这一过程，接下来第三步是转移起始的细胞在循环和存活和移动。据估计，在这一步的时候，将近约0.01%的进入循环的癌细胞最终存活下来，并产生微转移。接下来，整合素介导的阻止可以使循环癌细胞外渗。最后单个转移祖细胞与免疫和炎性细胞还有基质细胞互作，从而开始增殖。

在转移起始癌细胞到达前，这些细胞中的一些可能已经被靶向转移前的小壁龛，以应对肿瘤产生炎症信号，其中的一个炎症信号，便是细胞外基质成分Versican，它导致巨噬细胞活化并产生促进转移的细胞因子TNF-α，然鹅，在转移癌细胞到达前，很难确定转移癌细胞产生的Versican是否会影响未来的转移部位。

TGFβ是一种由癌细胞，髓系细胞和T淋巴细胞产生的抗炎性细胞因子，TGFβ信号转导是上皮间充质转换核转移的重要调节因子，TGFβ的升高常与不良预后有关。TGFβ激活SMAD转录因子和MAPKs,他们控制上皮间充质其他因子的表达，如Slug。然而转化生长因子β也抑制上皮细胞增殖和早期肿瘤生长，导致一些肿瘤获得TGFβ信号成分失活的突变。尽管TGFβ信号转导存在缺陷，但此类转移仍有转移的可能。TGFβ在肿瘤发展不同阶段的这些相反的作用有待于机制解释。癌细胞TGFβ信号中断也导致SDF1（CXCL12)-CXCR4和CXCL5-CXR2趋化因子:趋化因子受体对的上调，从而导致MDSCs细胞的急剧招募，从而促进转移和削弱抗肿瘤免疫响应。TGFβ信号的失活导致局部TGFβ浓度的升高，抑制抗肿瘤T细胞的反应，诱导促肿瘤Th17细胞的分化。

上皮间充质转移的另一个重要的调节因子是Snail，它是上皮细胞E-钙粘素转录的抑制因子。最近的研究结果表明Snail在肿瘤坏死因子-α信号转导中是稳定的，这一过程对癌细胞的迁移和转移至关重要促炎细胞因子影响上皮间充质转化的其他机制是通过STAT3介导的Twist转录因子的诱导和NF-kB介导的Twist和Kiss的诱导。然而，这些机制在体内尚待证实，最近的一份报告证实STAT3是结肠癌腺瘤癌转移的负调控因子。

癌细胞侵袭需要在侵袭前沿对细胞外基质进行广泛的蛋白质分解，在入侵的结肠癌模型中，CCR1+髓系细胞，它们主要由癌细胞产生的CCL9趋化因子所招募，这一过程可以通过分泌基质水解酶MMP2和MMP9来促进血管入侵。IL-1和TNF-α以及IL-6通过NF-kB和STAT3促进MMP的表达，入侵和转移。

或者，少量的转移细胞，能够通过分泌因子与不同类型髓系细胞进行互作，并激活他们。乳腺癌细胞通过CSF1和CXCL12诱导TAMs的募集，TAMs反过来产生EGFR配体。这些细胞因子可能介导TAMs和肿瘤细胞之间的互作。TAMs也能够被肿瘤浸润的T细胞重编程，尤其是Th17细胞核Th2细胞。肿瘤浸润的CD4+的T细胞能够产生IL-13和IL-4能够刺激M1到M2的转换，从而支持乳腺癌细胞向肺癌的转移。TAMs或者CD4+的T细胞的耗竭急剧的减弱了乳腺癌的转移。

一旦转移细胞进入血液循环，他们需要在悬浮状态下存活，并抵抗分离诱导的细胞死亡或失活。循环癌细胞的存活，受到免疫细胞对癌源性或者病原性刺激释放的炎症介质的影响。其中一些效应依赖于癌细胞或者炎症细胞中NF-kB的激活。肿瘤微环境中存在多种细胞因子，包括TNF-α，IL-6表阿霉素，它们可以促进循环种子的激活。除了NF-kB和STAT3的激活，在物理条件下，这些细胞因子也可以将癌细胞和TAMs联系起来。使他们在循环中一起游离到远处。另一方面，在免疫抑制的环境下不存在单个的转移细胞，它们可能在此被免疫监视细胞所靶向。确实，在某些条件下，某些激活的T细胞的在肿瘤中的浸润能够降低转移的速率。循环癌细胞和血小板以及巨噬细胞之间的互作可能保护NK细胞介导的杀伤，从而克服免疫监视。

前列腺素(以COX2依赖的方式产生并作用于上皮细胞)，细胞因子(如能够提高癌细胞存活的表阿霉素)和基质金属酶蛋白(为随后的像毛细血管的迁移扫清了道路)。转移起始细胞的迁移并不是随机的，而是由CXCR4,CCR4,CCR7,CCR9和CCR10检测到的细胞因子梯度变化所引导的。

循环转移的种子在内皮细胞上的整合素依赖性阻滞结束，然后外渗。像ANGPTL14,它由TGFβ调控，通过介导恶性细胞与内皮细胞之间的接触，促进肺的外渗透。全身炎性增强了循环癌细胞对肝窦的黏附，这一过程受依赖黏附因子上调的中性粒细胞的调控。一些在癌症患者循环中升高的促炎性细胞因子上调内皮细胞或靶器官黏附分子的表达，从而增加转移细胞黏附的可能性。

免疫和肿瘤发生

如上所述，在由潜在炎症引起的肿瘤或含有炎症浸润的晚期肿瘤中，免疫系统的净效应是刺激肿瘤的生长和进展。然而癌细胞表现出一种改变自我，并在压力和危险信号的背景下表达"非我"抗原，这些信号可以促进抗原提呈。因此，即便是生长中的肿瘤也可能受到免疫监视，并被活化的T细胞和NK细胞杀死。有可能，即使在同一个肿瘤中，免疫监视和肿瘤促进的炎症也可以共存。

炎症诱导的治疗--是敌还是友?

手术，放疗化疗，是癌症治疗的常见的三种方法。三种均可以引起局部或者全身性的炎症由组织损伤和癌细胞死亡引起。手术导致感染或者应激感应途径的激活，而放疗或者化疗主要是通过坏死杀死癌细胞，坏死是细胞死亡的促炎症形式。坏死细胞释放的炎症介质包括危险相关的分子模式，比如ATP，核酸和热休克蛋白(HSP70），HMGB-1，S100钙结合蛋白以及细胞因子IL-1α，一个重要的问题是治疗引起的炎性是否会促进剩余恶性细胞的重新生长亦或者是这个过程会促进治疗结果(图4B）。

为了支持第一种可能性，抑制凋亡缺陷肿瘤的自噬通过诱导坏死和肿瘤相关的无菌炎症刺激肿瘤生长。肿瘤的生长也可能是由于肿瘤核心的缺氧引起的坏死而受到的刺激。因此，抑制治疗引起的炎症可以改善前列腺癌的治疗，并为患者提供数年的物流生存期。

然鹅，在更为传统的化疗中，发现治疗诱导的炎症刺激肿瘤浸润性树突细胞的抗原提呈，并诱导产生刺激适应性抗肿瘤免疫的细胞因子。奇怪的是，这种有益反应的炎症出发因素也是癌细胞坏死性死亡，导致HMG-B1和ATP2的释放，它们共同激活了TLR4和炎性小体，进而促进IL-1β的产生，这对适应性抗肿瘤免疫至关重要。有趣的是，TLR4和P2X7基因座的遗传多样性影响化疗的结果。肿瘤坏死是免疫刺激还是免疫抑制的原因尚不清楚。此外治疗诱导的抗肿瘤免疫仅见于某些药物，包括依托泊苷，奥沙利铂和阿霉素，而不见与其他药物。由于这些药物还可以杀死浸润性免疫和造血干细胞，这是功能性免疫反应所必需的，有效的治疗诱导的抗肿瘤免疫需要使用小剂量化疗，以避免免疫抑制。相反，通过导致肿瘤促进免疫/炎症细胞死亡，化疗和放疗可用于破坏肿瘤促进的炎症微环境。

癌症治疗中的抗炎药

上述发现为进一步的了解癌症的分子病因学奠定了基础，为抗炎药在癌症中的应用奠定了基础。针对炎症微环境的一个优点是，炎症免疫细胞的正常基因组不同于癌细胞基因组，不受导致耐药性的突变和表观遗传学的影响。然而，在大多数情况下，抗炎治疗并不能杀死细胞，需要与杀死细胞的更传统的疗法相结合。

尽管存在这样的局限，几种抗炎药物被发现能够降低肿瘤的发病率。在用作治疗药物时，也可以减缓进展和降低死亡率，特别是在散发性结肠癌的情况下。这些药物包括COX2抑制剂，阿司匹林和抗炎类固醇(如地塞米松)。阿司匹林除了对结肠癌有预防作用，它还能降低前列腺癌的风险。但仅限于在淋巴毒素α位点携带特定多样性等位基因的个体，该等位基因能够产生特异性的高淋巴毒素。这些发现具有普遍的重要性，因为阿司匹林等非甾醇抗炎药特异性不高，通常具有副作用，因此不能长期服用，高危人群除外。

肿瘤促进炎症的靶点有以下几种可能；1.抑制信号转导和转录因子，它们在响应炎症细胞因子的时候，能够促进恶性细胞的生长和存活。2.趋化因子和细胞因子的滞留，在肿瘤微环境中招募和维持炎性细胞；3.减少或增强抗肿瘤免疫后的炎性；4.免疫和炎性细胞的消耗，这些细胞可能促进肿瘤细胞的进程同时保护保护性免疫反应的细胞类型和效应器功能；5.选择性抑制促癌因子而不影响抗肿瘤细胞因子的表达。

综合全文来看，炎症影响肿瘤发生的每一个阶段，而免疫细胞在这个过程中，发挥着双重作用，长期慢性的炎症，为肿瘤的发生和发展提供了条件(比如说ROS和RIN，还能够促进血管的再生)，使得肿瘤不断地生长。因此在日常的生活中，非常有必要控制长期慢性的炎症，情节集体内部的环境，保持良好，愉悦的心情，增强免疫力。便能够改善体内的微观环境。

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