应对氧化应激改善糖尿病治疗

关键词： 氧化 应激 糖尿病 高血压杂志 胰岛素

　　已有的研究已经阐明，糖尿病是体内胰岛素绝对不足或相对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低，或患者产生的胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的慢性疾病。近年来的研究进一步提示，胰腺的β细胞受损而导致的胰岛素状态异常，以及肝功能异常导致的肝糖原合成速度减慢或肝糖原分解加快是发生糖尿病的两大主因，其中，胰腺β细胞受损的主要原因是氧化应激(OS)所造成的。澳大利亚研究人员CooperME等在今年3月《高血压杂志》公布的一项研究显示，对高血压伴糖尿病患者而言，降低患者体内的氧化应激可明显改善其胰腺的β细胞结构和功能。

　　■氧化应激可造成胰岛素阻抗

　　氧化应激就是由于某种或多种原因而破坏了机体内强氧化剂和抗氧化剂的平衡导致的潜在伤害。现在，氧化应激被认为是造成糖尿病及其并发症、肺纤维化、癫痫、高血压、动脉粥样硬化、癌症、肾病变和帕金森症等疾病的重要原因。

　　氧化应激导致糖尿病的发病机制，大致是先使患者产生胰岛素阻抗，然后造成胰腺的β细胞损伤（这可能和胰腺内抗氧化的酶浓度过低有关），进而引起明显的血糖升高，直至出现糖尿病临床症状。美国怀俄明州(Wyoming)大学的DongF、FangCX等在今年4月德国《糖尿病杂志》（Diabetologia）上发表的一项研究表明，氧化应激可造成胰岛素阻抗，而胰岛素阻抗反过来明显的升高体内的氧化应激。现在，陆续公布的研究表明：血液中的丙二醛(MDA)、非对称性二甲基精氨酸（ADMA）和尿液中的8-异前列腺素，是糖尿病性心脑血管病的氧化应激标示物；血液中的硫氧还蛋白、癸烯醌（氧化态的辅酶Q10）、硝基酪氨酸和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)是血糖升高的氧化应激标示物；尿液中的8-羟基脱氧鸟苷（8-OhdG）是糖尿病性肾病变和视网膜病变的氧化应激标示物；血液中的胆固醇氧化物是1型和2型糖尿病的氧化应激标示物。这些氧化应激标示物含量一般均可以通过高效液相色谱仪来测定。

　　■现有降糖药多不改善氧化应激

　　尽管目前学术界对于糖尿病的确切病因及发病机制还不明确，但现有的研究已经表明，降低机体的氧化应激可能是目前预防和治疗糖尿病及其并发症的有效方法。虽然血糖控制不够是造成糖尿病患者体内氧化应激升高的主要原因之一，但患者血糖水平被控制很好并不代表其氧化应激已得到调整。

　　现在全球用于治疗糖尿病的四大类化学药，即非促进胰岛素分泌的药物（葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类制剂）,胰岛素及其替代物,胰岛素增敏药物和促进胰岛素分泌的药物（磺脲类、非磺脲类或苯甲酸类），均是通过降糖来治疗糖尿病，也存在一定的不良反应。使用这些药物进行强化治疗，患者产生糖尿病并发症的各种疾病发病率可减少39%~76%,但患者胰腺的β细胞受损和肝功能异常却极少得到改善,多数情况下还受到进一步损伤。另外的研究结果显示，变动的血糖水平对患者机体的损害，比恒定的高血糖水平造成的损害大。因此，合理而妥善治疗糖尿病的方法应是在降低患者血糖水平的同时，控制糖尿病患者体内的氧化应激水平使之处于正常状态，并对糖尿病患者的胰腺进行适当修复。

　　当前临床上使用的降糖药基本没有报道显示其有降低氧化应激的功能。仅有去年美国礼来公司和Amylin公司合作开发出的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂衍生物Exenatide(商品名Byetta),可以模拟人体内自然分泌的激素来调节血糖水平，并且还有助于患者恢复对β细胞的第一时相分泌（第一时相分泌是由摄取食物而引发的胰岛素分泌，2型糖尿病患者通常在患病初期就已经丧失了这种能力），它显示出了一定的类似维生素修复胰腺的功能。

　　■多种天然物质具抗氧化特性

　　尽管到目前为止的研究结果均提示，治疗糖尿病应当是多靶向用药，但多数情况下，科研人员一直试图通过设计单一的药物达到多靶向治疗功效。相对于固执地寻找全能的单一有效成分的研发方向，利用我国传统中药的复方理论和方法，反而更容易使多靶向治疗糖尿病的目标成为可能。现有的小分子药物临床试验中，科研人员已在降低糖尿病患者血糖水平的同时,可维持和修复他们的胰腺和胰岛，并改善他们的氧化应激状态。

　　国内外的研究结果还显示，对于糖尿病患者来说，其体内用来对抗氧化应激的主要物质既有小分子的化合物如维生素E，维生素C和硫辛酸等；也有微量元素如锌，钒和硒等；还包括大分子蛋白质，如谷胱甘肽过氧化物酶（GP）、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱苷肽还原酶(GR)等。但与健康人相比，糖尿病患者体内这些物质含量明显偏低。

　　新西兰的科研人员在2004年9月发表的临床试验结果表明维生素E通过降低氧化应激，能够提高胰岛素的活性和增强肝脏的功能。此前的研究还阐明了维生素E是肝细胞生长的重要保护因子之一；硒对血糖的调节作用与胰岛素相似，其作用方式包括糖解作用、磷酸五碳糖代谢途径和脂肪酸的合成过程。

　　2001年的美国医学协会期刊上发表的研究结果显示叶酸和维生素B12能有效地预防和治疗糖尿病心脑血管病变。美国哈佛医学院2003年公布的研究表明，在一个包括8.5万名女性,历时16年的临床试验中发现,每日使用400毫克或以上维生素C剂量的糖尿病患者,其发生致命和非致命性冠心病的几率大大降低，从而产生预防和治疗糖尿病肾病变和心脑血管病变效果。

　　硫辛酸是目前人类所知的天然抗氧化剂中效果最强的一种。研究证明它可刺激患者血液中维生素C、总谷胱甘肽、总硫化物浓度增加，改善T4/T8淋巴细胞比例，从而降低氧化应激，有助于防止心脏病、卒中的发生，并可提高血液中胰岛素的作用及降低血糖，还可预防糖尿病性白内障的发生。另外的研究表明，口服L-精氨酸能改善2型糖尿病患者的内皮细胞扩张功能。其他一些物质（如维生素H、B族维生素、叶黄素等）的抗氧化功效也都有科研数据的支持。

　　■多向调节  促进抗氧化效果

　　基于大量临床试验的结果，即这些小分子化合物和微量元素具有各自不同的疗效，美国学者利用中药复方理论，采用多靶向治疗原理，对上述多种抗氧化物质进行组合而开发出的复方制剂已经获得美国和我国的相关专利。其动物和体外实验已经显示出积极的抗氧化和修复胰腺β细胞的效果，并发现其有效成分在这个复方制剂中的协同作用能力，远远高于各自单独使用的效果；初步的临床试验结果也显示，复方制剂与现有的降糖药物之间没有交叉作用。这种综合多种天然抗氧化物质的新药研究方式也提示，在单一的有效成分作用范围和强度相对有限的情况下，需要调整研究思路，开发出既有降低糖尿病患者血糖的功效，也能调整氧化应激达到正常水平，同时又具有维护和修复胰腺胰岛功能的治疗糖尿病新型药物。利用天然抗氧化物质开发新型药物，其不良反应少,在应用时，还可以和其他降糖药一起使用治疗糖尿病及其并发症，全面改善糖尿病患者的治疗状况；还可为糖尿病患者和有糖尿病家族遗传史的高危人群提供预防选择。