Gd基金属有机骨架框架(Cd-MOF)磁共振造影剂/含氧化铁的超顺磁物质/影像对比剂/活体荧光造影剂

MOF是一种具有三维孔结构的配位聚合物.近几十年来,MOF结构的创新基础科学取得了重大的进展,其整体性能是单个构件无法比拟的.MOF一般以金属离子为连接点,通过有机配位体的支撑构成3D空间延伸结构,是除去沸石以及碳纳米管以外的一类十分重要的新型多孔材料.MOF以其超高的表面积、可调的孔径和可调的内表面特性而闻名.MOF是一种稳定性好、结构多样的材料.MOF材料在催化、储能等多个方面都有广泛的应用,尤其是它们作为一种治疗试剂或者作为一种新的磁共振造影剂在生物医学方面也有着广阔的应用前景.

合成了一种具有增强质子弛豫功能的协同饱和Gd基金属有机骨架框架(Cd-MOF). 将超小顺磁性氧化铁与MOF结合起来,合成了用于癌症治疗和MRI的纳米装置，介绍了用纳米级的金属有机骨架框架(NMOFs)作为MRI造影剂的设计和应用.

目前,临床上使用的大多数磁共振造影剂都是基于Gd离子的,因为它们具有较高的磁矩和对称的S态,能有效地缩短T时间.近年来,人们研发许多不同类型的Gd基造影剂,包括支化聚合物[2l,线性聚合物"3,纳米水凝胶"和聚合物胶束'"5.这些Gd 基造影剂由于结构不同,造成了差异较大的造影效果.然而,这些Gd基造影剂应用于MRI时仍然存在着检测与治疗不同步以及r较低等缺点.因此，为了提高Gd基造影剂的MRI效果,TAYLOR等1提出使用MOF材料来提高造影剂的r值,由此合成的Gd-MOF鳌合物有效地提高了MRI的对比度.

如图2所示的是设计的一种基于不溶性Gd(Ⅲ)金属有机骨框架的新型造影剂Gd-ZMOF,它比当前一代造影剂具有更高的热灵敏度.观察到稳定无毒且具有高度多孔性的Gd-ZMOF有效地增强了质子弛豫.另外,对临床造影剂和Gd-ZMOF的温度变化进行监测,在热疗区(41 ~45 C )Gd-ZMOF仅表现出微小的温度变化.因此,体内热成像证实了Gd-ZMOF作为MR温度计和某种潜在治疗方法的可行性.

影响Gd-MOFr值的因素

ZHAO等"选用了两种相似的吓啉配体(中-四(4-羧基苯基)吓吩(TCPP) , a ,β, y,8-四(4-磺酸苯基)吓吩(TPPS))与Gd'构筑了两例MOF材料( Gd-TCPP和Gd-TPPS ) ,如图3所示.Gd-TCPP纳米颗粒为板状形态,而Gd-TPPS为球型颗粒.

通过简单的结构变化,纳米颗粒的r值就发生了很大的改变.Cd-TCPP纳米颗粒的纵向弛豫率( ry)为40.8 mmol ' · L·s-1,几乎是Gd-DTPA(4.59 mmol ' · L·s-')的10倍.相比之下,Gd-TPPS纳米颗粒产生了较低的r,值(16.73 mmol ' ·L·s').由此可以看出,在与不同配体配位时,形成的Gd鳌合物的r改变比较明显,这是由于分子量以及分子的微结构不同所导致的.众所周知,MOF具有较大的分子量和刚性,这些特性能够有效地延长Gd基造影剂的7g.MOF纳米孔的空间限制效应减小了氢质子与中心离子Gd'之间的距离,增加了金属离子周围配位的q以及水分子在Gd'外层的Tp,并且减小了水分子r,从而显著提高了材料的r值.因此,通过改变MOF结构,能够有效地改变Gd基螯合物的磁共振造影效果.

图3基于Gd(Ⅲ)金属有机骨框架的新型造影剂Gd-TCPP 和Gd-TPPS.( a)Gd-TCPP和(b)Gd-TPPS纳米粒子的制备原理图;

(c)Gd-TCPP纳米粒子的扫描电子显徵镜(SEM)图;(d)Gd-TPPS纳米粒子的高分辨透射电子显微镜(HRTEM)图;

( e )Gd-TCPP,( f)Gd-TPPS,( g)Gd-DTPA的弛豫性能(l表示斜率Slope )

在大多数磁共振造影剂的研究中,研究者们发现纳米颗粒的粒径大小往往会对其性能造成一定的影响.根据实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)可以得知,相对于正常组织而言,某些尺寸大小的颗粒或分子更加趋向于聚集在肿瘤组织部位.正常组织中的微血管内皮结构完整,间隙致密,脂质颗粒和大分子不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管壁间隙较宽、血管丰富、淋巴回流缺失、结构完整性差,从而造成脂质颗粒和大分子物质具有滞留性以及选择性高通透性.因此,纳米颗粒的粒径大小是评估造影剂性能的一个依据.

HATAKEYAMA等 1基于1,4-BDC和1,2,4-BTC这两种连接剂制备了4种不同的圆柱形MOF纳米颗粒,平均粒径在24~ 1 000 nm(表1 ) ,并研究了这组颗粒随着尺寸变化而改变的r值.

不同大小纳米颗粒的磁共振测量显示出r,值具有明显的尺寸大小依赖性.当颗粒尺寸较小时,得到了较大的r。值,为105.4 mmol ' ·L·s-'.与之类似地, r，值的大小也会随着纳米颗粒粒径的减小而增大.因此,r,和 r。值都随着圆柱形的MOF颗粒尺寸的减小而增大,如图4所示.由此可见,控制颗粒的大小对材料的r值影响极为重要.纳米颗粒中Gd的较高含量与r和 r。值无关,因此较有效的磁共振造影剂不一定是所有颗粒中粒径较大的或者是含Gd量较高的,为利用较优粒径与较佳载药量来增加纳米颗粒的r值提供了可能,并且可以将金属离子的危害降到较低.

图4一种基于Cd(Ⅲ)金属有机骨框架的新型造影剂Cd-MOF. ( a)不同粒径Gd-MOF的MRI对比图;

( b~i)不同粒径Gd-MOF的TEM

由上述研究工作可知,调整Gd-MOF的粒径可以得到不同r值的造影剂材料,并且当纳米颗粒的形貌相近时,随着粒径的减小,r值明显增大.因此,在设计和合成Gd造影剂的过程中,调节纳米颗粒的粒径也成为得到较佳r值的一种有效方法.

除了上述的一些因素以外,温度、磁场强度和pH值等都对纳米材料的r值存在着一定的影响.对于很多化学反应而言,温度常常是较为重要的一个影响因素.当然,在合成MOF材料的过程中,温度同样会对反应结果产生影响.因此有很多MOF在合成过程中需要严格控制反应温度,比如RuO,@ Zr O

( OH),( BTC), ( HCOO ),(H,0) ,MOF-808 ( RuO,@ MOF-808-P)的制备温度需要控制在140 ℃[ 10'，Mn( lⅢI )-TCPP纳米颗粒需在常温下制备[0].

CARNE-SANCHEZ等2利用Cu(Il) , Gd(ⅢI)和大环钒Ⅲ-1,4,7-三(叔丁氧炭甲基)-10-(乙酸)-1,4,7，10-四氮杂环十二烷(DOTP)组成的高度稳定的纳米级MOF来探究温度对r的影响.作者在实验过程中设置了3个不同的温度,分别是25 ℃,37℃以及50 ℃.当保持其他条件不变时,温度升高后,纳米颗粒的r值有一定的上升趋势,如图5(d)所示,但不是非常明显.由此也证明了温度可以作为一个潜在的调节MOF造影剂的参数.目前在这方面的研究还比较少,不同的Gd-MOF造影剂虽然在合成过程中对反应温度有不同的要求,但大部分的造影剂都是在常温(25 ℃)下检测r值的.因此,在这一方面的研究还有待深入与加强,利用温度控制造影剂r值的改变将会是不错的研究方向.

MRI造影

多西他赛MRI影像脂质体MRI造影剂

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喜树碱MRI脂质体MRI造影剂

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辛伐他汀长循环脂质体MRI造影剂

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盐霉素多囊脂质体MRI造影剂

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MRI多功能脂质体MRI造影剂

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NIR荧光MRI双模影像微粒MRI造影剂

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载Gd-DOTA影像囊泡MRI造影剂

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T1对比剂Gd钆纳米囊泡MRI造影剂

GadoliniumT1contrastNanobulbleforMRI MRI造影剂

载USPIO聚合物纳米囊泡MRI造影剂

USPIOloadedPolymerNanobulble MRI造影剂

CT造影

荧光造影

近红外荧光DIR纳米囊泡

超声造影

载雷帕霉素超声微泡对比剂BDView-US/Drug

Rapamycinloadedultrasoundmicrobubblecontrastagent（超声影像；可同时递送药物分子雷帕霉素）；粒径控制1000nm

超声-MR成像对比剂BDView-US/MRI

UltrasoundMRimagingcontrastagent（超声影像；可同时递送磁共振T1影像分子）；粒径控制1000nm

超声荧光成像气泡BDView-US/Tracer

Ultrasoundfluorescenceimagingnanobubble（超声影像；可同时递送活体荧光造影剂）；粒径控制1000nm

超声成像阳离子微泡BDView-US/Trans+

Ultrasoundimagingcationicmicrobubbles（超声影像对比功能）；粒径控制1000nm

超声气泡对比剂BDView-USPrime

Ultrasoundcontrastbubble（超声影像功能）；粒径控制1000nm

超声释放核酸纳泡BDView-US/Trans+

Ultrasoundreleasingnucleicacidnanobubbles（超声影像；可超声响应释放药物分子）；粒径控制1000nm

超声释放紫杉醇微泡BDView-US/Drug

Ultrasoundreleaseofpaclitaxelmicrobubbles（超声影像；可超声响应释放紫杉醇分子）；粒径控制1000nm

释药型超声造影微泡BDView-US/Drug

Drugreleaseultrasoundmicrobubble（超声影像；可同时递送药物分子）；粒径控制1000nm

超声微纳气泡-磁共振双模影像对比剂BDView-US/MRI

Ultrasoundmicrobubbles&MRIdualmodeimagingcontrastagent（超声影像；可同时磁共振T1影像剂）；粒径控制1000nm

活体荧光-超声对比双模影像剂BDView-US/Tracer

Dualmodeimagingagentoffluorescenceultrasoundcontrast（超声影像；可同时递送活体荧光染料）；粒径控制1000nm

运载核酸型超声对比剂BDView-US/Trans+

BDView-us/trans+（超声影像；可同时递送核酸载体）；粒径控制1000nm

紫杉醇-超声微泡对比剂BDView-US/Drug

Paclitaxel&ultrasoundmicrobubblecontrastagent（超声影像；可同时递送药物紫杉醇）；粒径控制1000nm

超声纳米造影剂BDView-USPrime

Ultrasoundnanobubblecontrastagent（超声影像功能）；粒径控制1000nm

阿霉素-全氟烷超声微泡BDView-US/Drug

Adriamycinperfluoroalkaneultrasoundmicrobubbles（超声影像；可同时递送化学药物阿霉素）；粒径控制1000nm

全氟烷类超声对比微泡BDView-USPrime

Perfluoroalkaneultrasoundcontrastmicrobubbles（超声影像）；粒径控制1000nm

全氟烷-顺铂超声囊泡

PerfluoraneandCisplatinloadedultrasound-sensitiveNanobulble

全氟烷超声释药囊泡

UltrasoundResponsiveNanobulbleEncasultedPerfluorane

液态氟碳纳米粒造影剂

LiquidFluorocarbonContrastAgentLoadedNanocomplex

全氟丙烷微泡

PerfluoropropaneMicrobubbles

SPECT影像

影像双模态

磁共振T1/T2复合造影囊泡

T1/T2CompoundContrastPolymersome

超声-磁共振复合影像囊泡

ComplexedNanobulbleforUltrasoundandMRIImage

wyf 04.08

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