RNA二级结构在 siRNA设计中的应用

RNA二级结构在siRNA设计方面的应用以及分析其可能出现的功能

目前关于RNA二级结构对siRNA沉默效率影响的研究主要包括两方面:

siRNA与mRNA结合位点处的mRNA二级结构 ;siRNA自身的二级结构

反义链：与靶区域序列互补的那条链

正义链：与靶区域序列相同的那条链

siRNA是短双链 RNA，反义链自身的二级结构可能对其形成RISC会有一定影响，进而影响沉默效率.

认为siRNA基因沉默的效果和靶向mRNA的位置是相关的：

KathyQ.Luo探索位置对siRNA沉默效率的影响是否主要由mRNA结合位点的二级结构造成的。他们提出一个单一的氢键系数(H—b)，来代表目标区域与mRNA其它区域形成氢键数目的平均结果。

H-b氢键系数：

H − b i n d e x = ∑ i = 1 19 ( P H-bond formation ∗ N H B ) H-b_{index} = \sum_{i=1}^{19} (P_{\text{H-bond formation}} * N_{HB}) H−bindex=i=1∑19(PH-bond formation∗NHB)

式中，i是siRNA所对应的靶mRNA中的核苷酸序数;数字19是研究中使用的siRNA序列长度; P H − b o n d f o r m a t i o n P_{H-bondformation} PH−bondformation是第i个核苷酸与同一条mRNA中其他核苷酸形成氢键的可能性。 N H B N_{HB} NHB是第i个核苷酸可以形成的氢键数，如果该核苷酸是G或C，N就等于3，而如果是A或T则等于2。 P H − b o n d f o r m a t i o n P_{H-bondformation} PH−bondformation由基于由Mfold预测出的所有mRNA可能的二级结构而计算得出：

P H − b o n d f o r m a t i o n = 1 − 第i个核苷酸所在的链可能形成的二级结构数目 m R N A 所有可能的二级结构数 P_{H-bondformation}=1-\frac{\text{第i个核苷酸所在的链可能形成的二级结构数目}}{mRNA所有可能的二级结构数} PH−bondformation=1−mRNA所有可能的二级结构数第i个核苷酸所在的链可能形成的二级结构数目

结论:氢键系数与mRNA结合位点的二级结构是相关的，二级结构又与siRNA沉默效果相关，所以可以使用氢键系数对siRNA的设计进行优化。

过滤低效siRNA的排斥环模型：

siRNA的设计原则并不精确，会存在以下一些问题：

(1)设计准则不是高效siRNA所特有的

(2)原则落后，结果太宽泛

提出一种通过二级结构预测来排除低效siRNA的方法，使得最后的设计结果中低效siRNA的总数减少，其占siRNA结果总数的比例也相应减少。

在过滤算法建模方面定义了一种称为排斥环的二级结构。排斥环定义如下:因为核苷酸配对后可能形成环，参见图1中显示的多分支环，如果某个siRNA的结合位点和两个非常接近的茎分支之问重叠或相距10nt（作者经过大量数据测试认为取10这个值最合理)，那么这个siRNA形成的RISC可能很难与mRNA结合。称这样的环为siRNA的排斥环，两条分支称为封闭分支。如果环较大、有较多的未配对的核苷酸，这部分环上的核苷酸有较高的自由能，可能进一步影响该siRNA的效果，这种环则称为大排斥环。然后，对于每条给定的siRNA，预测它附近可能出现的具有至少2条茎分支的环状结构。

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