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精神分裂症和肥胖症：肠道菌群可能作为两者发病机制的共同枢纽？

iMeta主页：http://www.imeta.science

综  述

● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.99

● 2023年4月4日，中山大学附属第三医院吴小立和广东省科学院微生物研究所谢黎炜团队在iMeta 在线发表了题为“Schizophrenia and obesity: May the gut microbiota serve as a link for the pathogenesis? ”的文章。

● 本综述通过总结近期关于肠道菌群在SZ和肥胖症发病机制中的研究结果，提供了关于SZ患者肥胖问题的病因学、预防和管理的最新观点和干预措施，并强调了肠道衍生的炎症在其中发挥的作用。

● 第一作者：吴慧

● 通讯作者：谢黎炜 (xielw@gdim.cn)、吴小立（wuxiaoli@mail.sysu.edu.cn）

● 合作作者：刘雅茜、王婕、陈声云

● 主要单位：中山大学附属第三医院精神心理科、广东省科学院微生物研究所、伦敦帝国理工学院生命科学系

亮   点

●  肥胖是精神分裂症临床管理中的一个重大挑战，会导致精神分裂症患者不良的精神疾病预后

●  肠-脑轴功能的紊乱，特别是肠道衍生的炎症，与精神分裂症和肥胖的发病机制密切相关，提示肠道菌群可能成为联系这两种疾病的潜在枢纽

●  作为一种可调节的内环境因素，肠道菌群可能是未来治疗SZ患者的肥胖或改善其功能预后的新型治疗方案

●  未来对精神分裂症中肥胖问题的研究应包括：了解肠道菌群的治疗潜力、时空动态、与宿主互动的机制，以及肠-脑之间的相互作用

摘  要

精神分裂症（SZ）作为导致残疾和死亡的主要原因之一，给公共卫生带来了巨大的负担。从临床实践来看，SZ患者比普通人群更容易患上肥胖症，且肥胖的发展常导致SZ患者不良的疾病预后。反过来，孕期母亲的肥胖与后代患SZ的风险增加有关，这表明这两种疾病可能具有共同的神经病理学机制。众所周知，肠道菌群是中枢神经系统（CNS）和胃肠道（GI）之间双向信息交流的主要调节器，在维持人类的身心健康方面起着关键作用。最近的研究表明，肠道菌群的失调可以通过共同的病理生理机制，特别是对免疫炎症的刺激，参与SZ和肥胖症的发病过程。因此，肠道菌群可能为SZ和肥胖症的病因学提供一个共同的生物学基础，而“肠-脑轴”的紊乱可能是SZ患者易患肥胖症的一个重要原因。基于这些发现，本综述通过总结近期关于肠道菌群在SZ和肥胖症发病机制中的研究结果，提供了关于SZ患者肥胖问题的病因学、预防和管理的最新观点和干预措施，并强调了肠道衍生的炎症在其中发挥的作用。

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全文解读

引  言

精神分裂症（SZ）是一种慢性且严重的精神障碍，在全球约有1%的终生患病率，国内最新的调查数据显示为0.67%。SZ好发于青春期和成年早期，患者常有认知、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动与环境的不协调。SZ患者通常面临诸多挑战，例如高复发率、复发性残疾、极端贫困和治疗效果差，这也给个人、家庭和社会带来了巨大的负担。

值得注意的是，相当一部分SZ患者在疾病早期就合并代谢综合征（MS），并且随着病情进展而加重。其中，肥胖是SZ患者最常罹患的典型MS特征。据报道，首发SZ患者跟踪随访6个月后，其肥胖症的发生率约为20%，且随着病程的延长可高达60%以上，显著高于普通健康人群。在临床上，肥胖除了会导致身体健康状况不佳和预期寿命缩短外，还与SZ患者的不良精神预后有关。此外，肥胖的发展还被证明与健康个体以及SZ患者的脑部结构异常有关。重要的是，所有这些与肥胖有关的脑区异常也经常在SZ中被报道，提示这两种疾病可能存在某些共同的神经病理学和病理生理学机制。

近年来，“肠-脑轴”的研究及其发现为肠道菌群与宿主健康之间的相互作用奠定了基础。新的证据表明，肠道菌群失调可能在SZ和肥胖症的发病中发挥重要作用。首先，肠道菌群对维持人体正常的代谢和免疫功能至关重要，肠道菌群失调可以通过影响糖/脂耐受、胰岛素抵抗和低度炎症参与肥胖的发病过程，而类似的机制也与SZ的病理生理学有关。其次，肠道菌群失调还能刺激循环中炎症细胞因子的产生，其中一些促炎症细胞因子能够跨越血脑屏障（BBB）诱发中枢炎症反应，如小胶质细胞增生，这与肥胖症和SZ患者的脑神经基质改变密切相关。此外，肠道菌群还能激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致循环中皮质醇水平升高而脑源性神经营养因子（BDNF）的减少，这也与肥胖症和SZ中的脑容量减小和认知功能减低有关。基于上述理论框架，我们推测肠道菌群失调可能为SZ和肥胖症的病因学提供了一个共同的生物学基础，两者共同的病理生理学途径可能与SZ中肥胖的高发率有关（图1）。

图1. 肠道菌群在精神分裂症和肥胖症病理生理学中的作用

肠道菌群可以将饮食营养物质转化为代谢产物，如SCFAs和神经递质（DA、5-HT、Glu、GABA）。这些代谢物具有不同的外周和中枢效应，一方面可以调节宿主的认知、情绪和行为，另一方面可以调节机体代谢和食欲控制中枢。这些过程的实现包括直接穿越BBB，刺激传入的迷走神经和触发肠道内分泌/免疫系统和HPA轴，最终导致小胶质细胞的激活，从而刺激上游的神经回路。

肠道微生物与肠-脑轴

“肠-脑轴”是肠道与大脑之间的双向信息交流系统，肠道微生物群被认为是该轴功能的关键调节因子，因此形成了微生物-肠-脑（Microbiota-Gut-Brain，MGB）轴。一方面，肠道微生物可以通过神经、免疫、代谢及内分泌等多种途径影响大脑的功能，从而调节宿主的情绪、认知及行为表型；另一方面，大脑也可通过神经和内分泌通路调节胃肠道功能和机体稳态，从而影响肠道微生物的结构和功能。

人体肠道内寄居着近100万亿微生物，它们的存在对机体正常的免疫、代谢功能及宿主生理的各个方面意义重大，在维持人类身心健康方面起着至关重要的作用。肠道微生物主要由细菌组成，其次是较小比例的真菌、病毒和古生菌。根据宏基因组测序，肠道菌群主要可以分为六大门，即厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形杆菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）、梭杆菌门（Verrucomicrobia）和疣微菌门（Fusobacteria）。其中，最突出的两个门是Firmicutes和Bacteroidetes，至少占整个肠道菌群的70-75%。此外，研究者还试图将人类肠道菌群集落分为不同的肠道类型，并在提出了三种不同的肠型：拟杆菌属（Bacteroides）肠型、普氏菌属（Prevotella）肠型、瘤胃球菌属（Ruminococcus）肠型。每一种肠型都具有相对较高水平的单个微生物属的特征，同时这些肠型似乎有一些功能相关性：Bacteroides肠型与长期高脂或高蛋白饮食有关，而Prevotella肠型与高碳水化合物饮食有关。尽管目前对这一分类系统仍存在一些争议，但这些肠型的提出可能有利于人们更深入地了解肠道菌群的分布和组成如何影响人类健康和疾病。

肠道菌群是一个动态变化的实体，受遗传、饮食、代谢、年龄、地域、抗生素治疗和压力等多种因素的影响。因此，肠道菌群结构也是个人环境历史的一个很好的表征，可能导致疾病风险、疾病进程和治疗反应的个体差异。与人类遗传基因组不同，肠道菌群还具有动态可塑性，这也为靶向调节肠道菌群以防治各种疾病的发生提供了一个极具吸引力的有利条件。作为一种重要的内环境因素，肠道菌群可以通过激活HPA轴和肠内分泌/免疫途径，并通过迷走神经刺激上行神经通路，从而密切参与机体的各种病理生理过程，如细胞因子释放、神经递质产生、色氨酸代谢和氧化应激。此外，肠道菌群还可能影响宿主基因表达或表观遗传修饰，从而参与和人类健康或疾病相关的各种生理或病理过程。

精神分裂症

尽管SZ的发病机制仍不明确，但遗传与环境风险因素的交互作用一直被认为是导致SZ发病的必要条件。其中，遗传基础决定了个体的易感性，而环境因素是决定个体是否发病的启动因子。作为机体内环境稳态的关键调节因子，肠道菌群可能在SZ的发病中起着至关重要的作用。

精神分裂症与肠道菌群

目前，有关SZ的发病机制存在众多假说：包括多巴胺（DA）假说、谷氨酸（Glu）假说、5-羟色胺（5-HT）假说、γ-氨基丁酸（GABA）能假说以及连接障碍假说等。在众多假说中，DA假说被广泛认为在SZ中起主要作用，具体表现为SZ患者脑内多巴胺能神经元过度亢进，且大多数抗精神病药物也是通过阻断多巴胺能受体来减轻患者的阳性症状。然而，任何一种单一的假说，都不能完整地解释SZ的复杂机制。近年来，肠道菌群与许多精神疾病的关联性越来越多地被认识到，通过MGB轴可将各独立的假说联系起来，对这种复杂疾病状态能做出更全面的解释（图2）。

SZ的发病与多种神经递质的紊乱密切相关，目前已知中枢DA、5-HT功能亢进以及Glu、GABA功能不足均可能导致SZ的发生。研究表明，肠道免疫屏障与血脑屏障在结构和功能上具有高度相似性，肠道细菌产生的生物活性产物能以相似的方式穿透上述两个屏障系统，从而对中枢神经系统产生影响。事实上，人体90%以上的5-HT是在肠道中产生的，而肠道菌群参与肠道嗜铬细胞95％的5-HT的生物合成。同样，肠道菌群通过消化和分解食物可以释放或分泌功能性神经递质，其中包括DA、Glu、5-HT和GABA，它们部分可以直接穿过血脑屏障在中枢神经系统发挥作用。此外，肠道菌群代谢物以及衍生代谢物，如吲哚、短链脂肪酸（SCFAs）等，还可以通过改善血脑屏障完整性或刺激迷走神经间接影响宿主的情绪和行为反应。

图2. 肠道菌群与精神分裂症的关系

目前，MS已成为SZ患者全病程管理中亟待解决的新问题。本课题组前期研究显示：首发SZ患者在尚未接受抗精神病药物治疗前就已经出现糖脂代谢紊乱，而抗精神病药物的使用可进一步恶化患者的胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，但停用抗精神病药物通常与患者糖脂代谢紊乱的改善无关，提示SZ本身可能也涉及影响机体糖脂代谢的病理生理过程。现有研究表明，肠道菌群及其代谢产物可以通过调节宿主肠道激素分泌、免疫炎症状态、胰岛素敏感性等多种途径影响机体的糖脂代谢过程。因此，肠道菌群失调也被认为与SZ中高的MS发生率有关。

肠道菌群紊乱的临床研究证据

SZ患者的肠道菌群紊乱已得到了广泛临床研究的证实。首先，一项宏基因组测序分析显示，SZ患者和健康人群的口咽微生物群在门和属水平存在巨大差异。随后，多个研究对SZ患者和健康人群的肠道菌群特征进行了比较，结果显示SZ患者的肠道菌群多样性和组成均存在显著变化，并且特定菌群可能作为区分SZ患者与健康人群的生物标志物。Schwarz等进一步研究显示，未经抗精神病药物治疗的首发SZ患者的肠道乳酸菌属（Lactobacillus）相对丰度的升高与其精神症状严重程度和后续治疗反应显著相关。还有研究显示，发作期SZ患者与缓解期患者的肠道菌群存在显著差异，其中发作期患者肠道Bacteroides的相对丰度升高而Prevotella的相对丰度减低，并且这种菌群改变与精神病性症状的严重程度密切相关。此外，研究者还发现未经抗精神病药物治疗的首发SZ患者和长期抗精神病药物治疗的SZ患者的肠道微生物群也存在明显差异，表明抗精神病药物也可能影响和重塑肠道菌群谱。此外，Zheng等研究发现，将SZ患者的粪便菌群移植到无菌小鼠体内，可以降低小鼠海马的Glu水平，这表明肠道菌群本身可以影响与SZ发病相关的脑神经化学。同样，有研究报道称，将未经药物治疗的SZ患者的粪便菌群移植到无特定病原体的小鼠体内，可诱发受体小鼠出现SZ样行为。值得注意的是，该研究还显示这些小鼠的外周和大脑中色氨酸降解的犬尿喹啉-犬尿酸途径也出现了升高，这表明肠道菌群组成的变化可能通过操纵色氨酸-犬尿氨酸的代谢来诱导SZ的发病。综上所述，这些研究结果均提示，肠道菌群的失调可能是SZ发生发展过程中的一个重要驱动因素（表1）。

表1. 临床研究中与精神分裂症相关的肠道微生物改变总结

值得注意的是，SZ的治疗抵抗也可能与MGB轴有关。在临床上，尽管多数SZ患者对现有的治疗方案反应良好，但仍有大约30%的SZ患者对典型和非典型抗精神病药物的反应很差，并表现出持续的精神病性症状，这种情况被称为治疗抵抗型或难治性精神分裂症（TRS）。对于治疗抵抗的机制目前尚不明确，但有研究发现，加用米诺环素治疗后，TRS患者的工作记忆、意志缺乏和焦虑抑郁症状得以改善。故推测治疗抵抗可能也与MGB轴有关。需要注意的是，尽管通过调节肠道微环境可以一定程度上改善TRS患者的抑郁和焦虑症状，但目前益生菌干预在改善精神病性症状方面的研究证据较少，且干预效果并不理想，故很难得出结论。在一项双盲随机对照试验中，给予SZ患者益生菌（乳杆菌+双歧杆菌组合）治疗后其SZ相关症状并未优于安慰剂组。造成这种阴性结果的原因有两个：一方面可能是目前尚未从菌株水平上揭示肠道菌群在SZ发病中作用，即SZ的发病是与特定菌种有关，还是多种菌群的集合效应有关；另一方面可能由于脑部神经基质已经发生不可逆改变，单纯调节肠道菌群无法逆转这种解剖学改变。

肥胖症

肥胖症与肠道菌群

肥胖是一种慢性代谢性疾病，主要表现为体内脂肪过度蓄积和体重超重。肥胖的病因涉及宿主遗传学、社会环境、饮食习惯和精神心理等诸多因素的复杂相互作用。尽管能量摄入和支出的不平衡是肥胖的直接原因，但机体能量代谢还受到肠道内多种激素的高度调节（图3）。多种激素参与机体能量平衡的调节过程，包括接受脂肪细胞本身反馈的瘦素，胃粘膜分泌的胃泌素，以及几种调节食欲的脑-肠肽，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）和胆囊收缩素（CCK）。肠道菌群作为一种重要的内环境因素，可以调节宿主新陈代谢、肠道激素分泌、免疫炎症状态、胰岛素敏感性及食物摄入，这些过程均与肥胖的发病密切相关。一方面，肠道菌群参与食物的消化及营养吸收，受饮食模式和食物偏好的高度影响。另一方面，肠道菌群可以将膳食营养物质转化为多种代谢产物，如SCFAs和吲哚，这些肠道来源的代谢产物在被吸收入血后，可以进一步调节宿主的食欲和摄食行为。此外，肠道菌群还可以通过改变机体的能量获取和储存能力，影响能量平衡。因此，肠道菌群也被认为是肥胖发展的关键调节因素。

图3. 肠道菌群与肥胖症的关系

肠道菌群紊乱的临床研究证据

高脂饮食一直被认为与肥胖发病率的增加密切相关。现有研究表明，高脂饮食在诱发体重增加的同时，个体肠道菌群的组成、多样性和结构也发生了明显改变。一般来说，高的α-多样性被认为是良好健康状况的标志，而菌群多样性的减低大多发生在疾病状态下，如肥胖和2型糖尿病。除了多样性的减少，肥胖者的肠道菌群组成结构也存在明显变化。早在2005年，一项开创性研究揭示了遗传性肥胖小鼠的肠道菌群中Bacteroidetes的丰度显著减低而Firmicutes的丰度显著增加，从而提出了肠道菌群失调在肥胖中的作用。随后，这一发现很快在人类身上也得到了证实，即在BMI正常的个体中发现了更高丰度的Bacteroidetes，而在肥胖个体中则发现了Firmicutes的丰度增加。然而，也有研究报告了相互矛盾的结果，包括超重者的Bacteroidetes增加，肥胖个体的Bacteroidetes增加而Firmicutes减少，以及肥胖者和体瘦者的两大主要菌门（Bacteroidetes和Firmicutes）无显著差异。值得注意的是，肥胖相关的肠道菌群还被证明比体瘦者的菌群表现出更强的获取和储存能量的能力，且这一特征可以通过粪便菌群移植（FMT）传递给无菌小鼠，导致即使在低脂饮食下，受体小鼠也出现迅速的体重增长。这表明肠道菌群的变化可能不仅是肥胖的结果，还可能在肥胖的发生发展中起关键促进作用。

不断有报道称，肥胖者的肠道菌群往往表现为促炎性细菌的富集和抗炎性细菌的耗竭。其中，典型的促炎性革兰氏阴性菌和抗炎性产丁酸盐菌群的比例失衡可能是肥胖患者慢性低度炎症状态的潜在驱动因素。尽管如此，这一概念仅在动物研究和人类的相关性研究中得到了证实，仍然缺乏强有力的因果证据。此外，严重肥胖患者还被证明存在肠道菌群功能的失调，而此类患者减肥手术的成功也与其主要菌群功能的改善有关。需要注意的是，这种菌群功能的失调也与肠道菌群组成的改变密切相关：Turnbaugh等研究发现，富集Bacteroidetes的肠道菌群具有较高水平的功能多样性，而富集Firmicutes的肠道菌群具有较低水平的功能多样性。综上所述，这些研究结果表明，肠道菌群失调可能是肥胖发生发展中的一个重要驱动因素。

表2. 临床研究中与肥胖相关的肠道微生物改变的总结

精神分裂症中的肥胖问题

肥胖在SZ患者中特别普遍，近40-60%的SZ患者合并肥胖，这一比例显著高于普通正常人群。合并肥胖的SZ患者往往表现出较差的认知能力和身体状况，且预期寿命也较体重正常的患者缩短。因此，肥胖也被认为是导致SZ患者不良精神预后的重要因素。本团队前期研究也发现，合并肥胖等代谢异常主要损害患者的信息处理速度和工作记忆，而这种认知功能的缺陷会进一步影响患者的社会功能和生活质量。因此，临床上迫切需要探索有效的干预手段防治SZ患者合并肥胖，积极助力他们的功能康复和回归社会。

参与精神分裂症肥胖的病理生理学因素

目前，SZ患者容易共病肥胖的机制仍未阐明，临床上仍缺乏对SZ患者肥胖管理的有效干预措施，这也严重阻碍了患者全病程管理和社会功能康复。在导致肥胖高发率的因素中，不健康的生活方式、抗精神病药物的不良影响以及SZ固有的病理生理机制是目前最常被引用的解释。一般来说，SZ患者往往更容易发展不健康的生活方式，包括吸烟、饮酒、不良饮食和缺乏锻炼，而且这些患者所面临的社会环境也更为困难。其中，饮食模式是塑造肠道菌群组成的关键决定因素。据研究报道，肠道菌群的组成能够在高脂肪饮食后的24小时内发生变化；仅3天的高热量饮食就会导致人类肠道中Firmicutes的丰度增加，而Bacteriodetes的丰度减少。有趣的是，最近的研究表明，抗精神病药物所致的体重增加也可能归因于肠道菌群的变化。与这些证据相一致，Morgan等在无菌小鼠的初步研究中发现，只有在完成肠道菌群定植后，奥氮平才能诱导无菌小鼠的体重增加，并促进小鼠肠道菌群向“致肥”菌谱（即Firmicutes丰度增加和Bacteroides降低）的转变，这表明肠道菌群是抗精神病药物诱导的体重增加的充分和必要条件。同样，这一发现在临床研究中也得到了证实：随着利培酮治疗进程的推进，SZ患者肠道菌群的组成也发生了动态变化，且Firmicutes/Bacteroides比值的逐渐升高与患者BMI的增加显著相关。综上所述，这些研究数据表明，饮食模式和抗精神病药物的使用都可能与肠道菌群相互作用并重塑菌群结构，进而导致SZ患者的体重迅速增加。因此，未来的研究应该将这些因素与SZ患者固有的菌群特征区分开来，这对于全面深入了解肠道菌群和SZ之间的关系意义重大。

值得注意的是，研究还表明，与健康人群相比，未经药物治疗的SZ患者也存在空腹血糖受损、胰岛素抵抗和皮质醇水平升高，且SZ患者未发病的兄弟姐妹已经处于MS高风险，而这种风险不依赖于任何抗精神病药物的作用。同样，流行病学研究报告指出，高达44.8%的未经药物治疗的SZ患者合并超重或肥胖，这个比例明显高于健康对照组（36.6%）。这些证据表明，SZ本身也是肥胖的独立危险因素，可能涉及影响宿主代谢的某些病理生理过程。此外，母亲在怀孕期间的肥胖也被证实与后代患SZ的风险增加有关，进一步表明SZ与肥胖可能存在某些共同的病理生理机制。

肠道源性炎症是联系精神分裂症和肥胖的潜在枢纽 

近年来，“肠-脑轴”的研究引起了越来越多的关注，特别是肠道菌群与宿主健康之间的相互作用。肠道菌群失调在SZ患者和肥胖症患者中均有被观察到（图2和3），肠-脑轴的紊乱与这两种疾病的发病机制密切相关。如表1和表2所示，肥胖和SZ都与肠道菌群多样性的减少有关，并且两种疾病都以产抗炎-丁酸盐细菌（如Faecalibacterium和Roseburia）的减少，以及多种促炎性革兰氏阴性菌以及其他致病菌（如Proteobacteria和Anaerococcus）的增加为特征。由于炎症过程参与了肥胖症和SZ的病理生理学，我们推测肠道菌群衍生的炎症信号可能作为联系SZ和肥胖症的潜在枢纽，这可能与SZ患者中肥胖的高发病率有关。

图4. 肠道衍生炎症是联系精神分裂症和肥胖症的潜在枢纽

SZ和肥胖症患者都存在肠道菌群的失调，菌群失调促进肠道屏障受损，从而增加致病菌和LPS向循环系统的运输，导致机体慢性低度炎症状态。此外，高水平的外周炎症信号也可进一步诱发神经炎症，导致脑结构重塑（表现为脑容量减少），进而引起宿主认知、情感和行为的改变，以及食欲、饱腹感和摄食行为的改变。

炎症与肥胖

肥胖是一种低度炎症状态，其特征是脂肪组织中的巨噬细胞浸润和细胞因子释放，如TNF-α和IL-6，这些细胞因子由巨噬细胞产生，激活炎症信号，从而增强肥胖相关的全身低度炎症。重要的是，这种低度炎症会降低胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症，从而进一步加重肥胖。反过来，肥胖又通过脂肪细胞分泌促炎症细胞因子，进一步加剧低度炎症，形成恶性循环（图4）。因此，尽管肥胖和炎症之间关系的因果关系途径尚未完全确定，但两者之间确实互为因果关系。

在临床研究中，肥胖患者普遍存在促炎症分子水平的升高。这包括BMI、腰围和腰臀比等身体测量值与C-反应蛋白（CRP）水平之间的正相关，以及脂肪细胞大小与TNF-α、IL-6和超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平之间的正相关关系。尽管大多数研究都是基于相关性分析，没有确定炎症和肥胖之间的因果关系，但它们确实支持肥胖和炎症之间可能存在的相互作用。反过来，1年内体重减轻10%也被证明可以降低肥胖妇女血浆中几种促炎症细胞因子的浓度。此外，炎症和肥胖之间的相互作用还表现在抗炎治疗能够改善肥胖相关的胰岛素抵抗。这些治疗策略包括IL-1受体拮抗剂、IL-1β中和抗体、TNF-α阻断剂和抗炎药物。总之，这些发现突出了炎症在肥胖发展中的关键作用，并为未来干预提供了可能。

炎症与精神分裂症

长期以来，炎症一直被认为在SZ的发病机制中起着至关重要的作用（图4）。尽管SZ通常在成年早期发病，但其神经元的破坏早在子宫内的胚胎发育期就已经开始。事实上，目前提出的许多SZ的早期风险因素都与子宫内的逆境有关，如怀孕期间的母体感染和营养不良，以及导致胎儿窒息的产科并发症。这些缺氧和感染因素可能刺激母体及胎儿的炎症反应，从而形成导致SZ发病的早期“打击”，因为发育中的大脑对炎症的影响非常敏感。在子宫内经历了一系列的早期“打击”之后，SZ可能会被表征为一种慢性炎症状态。这些证据包括外周和神经炎症在SZ患者中被越来越普遍地被报道，通常在发病时就已经出现。在SZ的这些研究中，SZ患者的脑脊液中促炎症分子的水平高于对照组。同样，外周血中细胞因子的研究也显示出类似的结果，即首发SZ患者和复发患者的促炎症细胞因子水平均高于健康对照组。此外，某些炎症标志物的变化可能与疾病的进展相关。例如，在首发精神病患者中，基线促炎症标志物（如IL-6和CRP）的升高已被确定为3个月随访时的治疗反应不佳和1年随访时的临床结局恶化的风险因素。

值得注意的是，炎症还会影响SZ中的神经递质系统，而神经递质的紊乱一直是SZ神经生物学研究的一个焦点。例如，出生时给予IL-1β会影响成年小鼠的多巴胺能神经元，短暂暴露于IL-6会降低胎儿大脑中5-HT能神经元的存活率，而长期暴露于IFN-α会减少纹状体DA的释放，并伴随类似快感缺乏的行为（通常是慢性SZ患者阴性症状之一）。然而，我们需要批判性地看待这些研究发现，因为促炎症细胞因子的增加并不是SZ所特有，在其他精神疾病中也有观察到。同时，还需要考虑如BMI和药物等混杂因素的影响。

肠道菌群与炎症

肠道菌群包括一个多样化的细菌群落，其在维持宿主的代谢和免疫平衡方面发挥着重要作用，其中部分功能是通过调节肠道通透性来实现（图4）。特定的有益细菌，如粪杆菌属（Faecalibacterium），可以产生特定的酶，使膳食纤维中不可消化的碳水化合物发酵成SCFAs，这些SCFAs在维持肠壁的完整性和抑制炎症方面发挥作用。另一方面，一些有害菌群，特别是革兰氏阴性菌成员，包括脂多糖（LPS）生产菌和病原体，可以增加肠道通透性并促进LPS向循环系统的运输。LPS是革兰氏阴性菌细胞壁中的一种内毒素，它与Toll样受体-4（TLR-4）结合可以诱发人体的免疫炎症反应。在正常情况下，肠道屏障可以最大程度地减少LPS从肠道进入血液循环。饮食或致病菌等因素可能会促进“肠漏”，即LPS离开肠道进入血液。作为回应，机体会产生促炎症细胞因子和其他介质，有效地启动炎症反应。

肠道菌群衍生的炎症在肥胖症和SZ中均有被观察到。最近，发表在JAMA的一篇综述兼Meta分析指出，某些抗炎-产丁酸盐菌属的耗竭和促炎性菌属的富集是包括SZ在内的精神障碍患者肠道菌群的共同特征。同样，在肥胖症中观察到细菌LPS水平的增加，并且肠道菌群的紊乱和肠道通透性的改变被认为是导致肥胖症相关低度炎症的潜在诱因。此外，高水平的外周促炎症细胞因子可能进一步诱发神经炎症，导致脑部神经元退变和结构重塑，这在肥胖和SZ中都被持续观察到。考虑到炎症对肥胖和SZ发展的因果作用，我们提出，肠道菌群衍生的炎症可能是SZ患者容易肥胖的诱因，这可能也解释了肥胖母亲所生的后代在成年后罹患SZ的高风险。

肠道菌群：治疗SZ患者肥胖的一个潜在靶点

多种干预措施可能恢复肠道菌群的平衡，以治疗SZ患者的肥胖（图5）。其中，饮食调整仍然是主要的干预措施之一。据报道，饮食的改变可以解释肠道菌群总结构变异的57%，并且不同的饮食成分直接塑造了不同的肠道菌群组成。例如，纤维素是主要的膳食成分之一，由不可消化的碳水化合物组成。肠道菌群对不可消化碳水化合物的发酵已被证明可以增加SCFAs的产生，这对宿主的代谢稳态具有多种有益作用，如增加肠道菌群的多样性和减少肥胖相关的炎症。除饮食外，补充益生菌/益生元也是调节肠道菌群最常用的策略之一。在过去的十年中，益生菌对减重的有益作用已经在糖尿病和肥胖症患者身上得到了广泛的证实。最近的两项随机临床试验也首次证明，益生菌联合膳食纤维可以有效减少SZ患者由抗精神病药物引起的体重增加和代谢紊乱，而这种有益作用与肠道菌群的丰度增加有关。同样，来自体瘦供体的FMT已被证明对肥胖个体的胰岛素敏感性具有益处，并且伴随着产丁酸盐细菌的水平的增加。此外，Liang等研究证明，具有Prevotella肠型（以高丰度的Proteobacteria和 Firmicutes为特征）的SZ患者具有更高的肥胖风险，提示肠道菌群失调可能是SZ患者肥胖发展的一个重要组成部分。综上所述，这些研究发现表明，肠道菌群将成为治疗SZ患者肥胖的一个有前景的干预靶点。

图5. 恢复肠道菌群平衡以改善精神分裂症患者肥胖的潜在治疗方案

益生菌、益生元和粪菌移植（FMT）的应用可以增加肠道有益菌群的组成，减少细菌异位和系统性炎症。由此产生的促炎细胞因子的减少可能导致小胶质细胞活化的减少，进而达到改善宿主认知以及控制食欲和摄食行为的目的。

另一方面，这些干预措施还可能潜在地改善与肥胖和SZ相关的脑容量损失（图5）。在普通人群中，与体重增加相关的脑容量损失是导致肥胖者认知能力减低的主要原因。同样，肥胖的SZ患者通常比体重正常的患者具有更差的精神疾病预后。基于这些证据，我们可以推断，肥胖的发展可能会增加与SZ核心症状相关的脑容量损失的严重程度，导致疾病进程恶化。与该假设相一致，针对SZ患者的多项研究表明，肥胖者在脑白质和灰质方面的容量损失较体瘦者更为严重。最近，McWhinney等在ENIGMA-Schizophrenia工作组的大型多中心数据中复制了肥胖和大脑结构之间的关联，并进一步证明几乎所有与肥胖相关的大脑区域也与SZ有关。幸运的是，纵向研究已经证实，通过早期干预进行减重可以逆转肥胖相关的脑容量损失。因此，针对肠道菌群的这些治疗方法不仅可能改善肥胖及肥胖相关的低度炎症，还可能改善与SZ的临床、认知和功能预后相关的脑容量损失。

总结与未来方向

综上所述，SZ和肥胖患者均存在肠道菌群失调，且肠-脑轴的紊乱，特别是肠道源性炎症，与两种疾病的发病机制密切相关。这表明肠道菌群可能是联系SZ和肥胖症的潜在枢纽，而菌群衍生的炎症信号可能解释了肥胖症在SZ中的高发率。鉴于肥胖是SZ临床管理中的一个重大挑战，而肠道菌群是其中一种可调节的成分，故肠道菌群可能成为治疗肥胖或改善SZ患者精神预后的新治疗靶标。然而，由于肥胖症和SZ之间关键联系的机制仍待充分阐明，并且涉及多种社会心理和其他生物因素，因此在将肠道菌群作为治疗靶点之前，肠道菌群在其中的作用需要进一步探索研究。此外，当前的大部分研究集中于肠道菌群在维持心理健康或影响疾病严重程度方面的作用，直接针对合并肥胖的SZ患者进行的研究还很少。此外，现有的研究还存在一些局限性，需要特别注意。

在大多数研究中，参与者的人口统计学参数没有得到充分的描述。除了种族、年龄和性别外，还需要包括其他因素，如BMI、吸烟、饮酒、运动、饮食、抗生素或其他具有内分泌或免疫调节作用药物的使用。例如，进食障碍（如神经性厌食，神经性贪食和暴食障碍）在SZ和肥胖症中都特别普遍。饮食模式和食物偏好是肠道菌群组成的重要决定因素。然而，目前还不清楚饮食障碍如何影响这些患者的特定肠道菌群。此外，现有证据表明，抗精神病药物也对肠道菌群有很大的影响，从而显著增加肥胖症的风险。因此，未来的研究需要考虑到这些因素。同样，疾病的临床特征也没有得到很好的评估，包括发病年龄、病程、症状的分类和严重程度、自杀风险以及是否存在其他慢性疾病。例如，大多数先前的研究没有进一步探讨SZ患者中以阳性症状为主和以阴性症状为主的个体在肠道菌群多样性和组成方面的潜在差异。考虑到这两个症状群的患者呈现明显不同的临床表现，故有必要阐明这些临床特征与特定微生物分类群之间的内在联系。此外，大多数先前的研究采用了横断面设计和较小的样本量，而且各研究在粪便样本采集、储存和分析方法上存在相当大的异质性，这也可能影响研究结果。为了保证样本和数据质量，应该制定一个系统的粪便样本处理方案。

肠道菌群和宿主健康之间的相互作用是动态和可变的。为了加强研究之间的可比性和便于Meta分析，准确识别和描述与肠道菌群相关的个人和疾病特征至关重要。此外，还需要开展更大规模、多组学研究，结合宿主基因组学、微生物组学、代谢组学和脑连接组学，以全面了解MGB轴的复杂作用机制。尽管最近有关SZ患者的肠道菌群研究有所积累，但对SZ患者共病肥胖相关的肠道菌群及其与脑影像学特征的关系的研究仍处于起步阶段。因此，未来的研究应更多地关注SZ患者肥胖发生前后的肠道菌群的变化，并评估这些菌群-宿主相互作用的动态关系和由此产生的肠-脑通讯的变化，如肠源性代谢物和炎症标志物，如何进一步地影响脑结构和功能。此外，还需要对这些研究发现进行临床转化，将针对肠道菌群的干预措施作为改善SZ患者临床预后的潜在治疗方案。这将为揭示SZ患者肥胖的病理生理学奠定坚实的理论基础，并为开创预防和治疗SZ患者肥胖症的新方法铺平道路。

致谢：

本研究得到了广东省自然科学基金（批准号：2020A1515011288）对吴小立的支持，国家自然科学基金（批准号：81900797，82072436）和广东省基础与应用基础研究基金（批准号：2020B1515020046）对谢黎炜的支持。

作者的贡献：

吴小立和谢黎炜设计了研究框架，吴慧完成了综述手稿的撰写；吴慧、刘雅茜、王婕、陈声云和谢黎炜参与了稿件的修订。

数据可获得声明：

代码和数据可用性：数据共享不适用于本文，因为本研究中没有创建或分析新数据。本文没有使用新的数据和脚本。补充材料（图、表、脚本、图形摘要、幻灯片、视频、中文翻译版本和更新材料）可在在线DOI或iMetaScience官网（http://www.imeta.science/）上获取。

引文格式：

Sergio Andreu-Sánche, Jiafei Wu, Jingyuan Fu. 2023. Beyond personal space: Unveiling the transmission pattern of the human gut and oral microbiome. iMeta e98. https://doi.org/10.1002/imt2.98

作者简介

吴慧（第一作者）

●  武汉大学影像医学与核医学专业硕士，中山大学精神病与精神卫生学专业博士，硕士和博士期间主要围绕精神疾病的脑功能影像学开展研究，目前研究方向为精神分裂症共病超重肥胖的肠-脑轴研究

吴小立（通讯作者）

●  主任医师、博士生导师，中山大学附属第三医院精神心理科副主任、重性精神心理疾病专科主任

●  从事精神心理科临床工作20余年，对各种常见精神心理疾病具有丰富的临床经验，尤其擅长精神分裂症的全病程优化管理，以及常见精神心理疾病的认知行为和正念治疗。研究方向为精神分裂症及其并发症防治，主持并参与国家级、省部级课题9项，以第一作者和通讯作者发表相关高水平论著30余篇

谢黎炜（通讯作者）

●  广东省科学院微生物研究所研究员，华南应用微生物国家重点实验室主任助理，肠道微生态与健康研究团队PI，南方医科大学珠江医院内分泌代谢科特聘教授，博士生导师，广东医科大学博士生导师，新乡医学院公共卫生学院特聘教授，硕士生导师，广东省基础与应用基础杰出青年基金获得者

●  2013年获得美国佛罗里达大学营养学博士，2013-2017年分别在美国密歇根大学医学院和乔治亚大学分子医药中心从事博士后研究，2017年获得广东省科学院和广东省科学院微生物研究所海外高层次人才引进资助，依托华南应用微生物国家重点实验室组建肠道微生态与健康团队，主要研究方向肠道菌群与健康和疾病，内容涉及系统微量元素代谢、肌肉干细胞和脂肪脂肪的生理调控机制以及肠道菌群与宿主营养代谢相互调节机理在代谢性疾病中的作用机制和转化应用，近5年，共发表高水平研究性论文40余篇，他引超过1000次，单篇最高超过100次；研究成果主要发表在Advanced Science（IF：17.608）、Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle（IF：12.90）、Journal of Clinical Investigation（IF：17.884）和 FASEB J（IF：5.486）等国际知名期刊。获得国家自然基金面上（2项）和青年项目（1项），广东省基础与应用基础杰出青年基金等科研支持。申请发明专利8件，获批3件

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期刊简介

“iMeta” 是由威立、肠菌分会和本领域数百位华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表原创研究、方法和综述以促进宏基因组学、微生物组和生物信息学发展。目标是发表前10%(IF > 15)的高影响力论文。期刊特色包括视频投稿、可重复分析、图片打磨、青年编委、前3年免出版费、50万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊发行！

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