分子对接

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什么是分子对接

维基百科：分子对接（molecular docking）是分子模拟的重要方法之一，其本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。分子对接方法在药物设计、材料设计等领域有广泛的应用。
In the field of molecular modeling，docking is a method which predicts the preferred orientation of one molecule to a second when bound to each other to form a stable complex.Knowledge of the preferred orientation in turn may be used to predict the strength of association or binding affinity between two molecules using，for example，scoring functions.
用化学小分子和受体蛋白来举例，分子对接主要做两件事：

预测结合模式（binding mode）：配体小分子能不能结合到蛋白的结合口袋？
如果可以，结合到口袋的哪里？以什么样的方式和构象结合？
预测结合强弱（亲和力，affinity）：如果以预测的模式结合，结合强弱怎么样？

分子对接的用途

新药研发：

已知靶点，基于靶点结构的药物设计（Structure-based drug design）
- 筛选可以与靶点结合的先导化合物（基于对接的虚拟筛选）
- 指导合理地优化药物分子结构
靶点未知，基于对接的反向虚拟筛选（Docking-based reverse virtual screening）
- 药物有活性，探索药物小分子的潜在靶点，探索药物小分子和大分子受体的具体作用方式，
- 解释药物分子产生活性的原因天然化合物，筛选潜在靶点，探索活性

药物再利用（drug repositioning/drug repurposing），寻找新靶点
解释药物副作用，非特异性
指导探索天然化合物的合成通路等等

分子对接的原理和类别

类别：

刚性对接：受体和配体的构像固定不变
半柔性对接：受体刚性，配体柔性
柔性对接：允许配体和受体的构象发生变化，Induced Fit Docking（IFD）

分子对接的流程（小分子配体）

受体结构准备

结构未知：同源建模构建受体三维结构（I-TASSER）
结构已知，可以从PDB数据库下载：选哪个PDB ID？
- 结构解析方法：X射线晶体学，solution NMR（用哪个构象？），冷冻电镜（Cryo-EM）
- 有小分子复合吗？
前处理：加氢，加电荷，化学键，有无原子/侧链/loop缺失，残基两个构象？水分子，金属离子，溶剂分子
药物分子准备: 加氢，3D结构，构象，电荷/质子化状态，互变异构体，光学异构体
对接位点的确定: 共结晶小分子，查文献，软件预测
对接口袋的准备: 大小，保留水分子？金属离子？为什么要准备对接盒子？
对接: 对接软件，redocking，参数选取，对接一个/多个配体？
分析对接模型

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