免疫抑制作用的转录抑制分子

科研人员发现：社交失败导致了小鼠焦虑行为，进而抑制了化疗药物的治疗过程，加速了肿瘤的发展。在正常小鼠中，人为给予外源性糖皮质激素会使得 Tsc22d3(一个具有很强免疫抑制作用的转录抑制分子)在肿瘤浸润树突细胞(TIDC)的表达上调，进而通过改变 TIDC 的功能和转录组降低 I 型干扰素反应及 IFN-γ+T 细胞的活化。反之，条件性敲除小鼠 DC 细胞的 Tsc22d3 基因，即使施加 SD 预处理或人为给予外源性糖皮质激素，小鼠仍然可保持对化疗及免疫治疗的敏感性。

Figure 1. SD 加速肿瘤的发生发展

研究同时发现皮质类固醇是精神压力对机体抗肿瘤免疫应答的关键负调控因素，也是精神压力诱导局部和全身免疫抑制状态的重要介质。进一步研究显示在小鼠模型中施加糖皮质激素受体拮抗剂或 DC 特异性 Tsc22d3 的缺失可有效逆转精神压力或糖皮质激素对肿瘤治疗结果的负面影响。因此，该项研究证明精神压力等应激反应诱导的糖皮质激素的迅速上升和 Tsc22d3 上调可以削弱抗癌疗法诱导的免疫监视作用，并提示糖皮质激素及其下游效应分子 Tsc22d3 可能作为“免疫检查点”，中和或阻断其作用可能有效地提高抗癌治疗的疗效。

Figure 2. 精神压力调节肿瘤浸润树突状细胞的功能

更重要的是，研究还显示在多种癌症包括消化道癌症、肺癌及黑色素瘤患者中也发现血浆皮质醇水平及 TSC22D3 在循环白细胞中的高表达与患者的消极情绪密切相关，这一现象也预示较差的预后及生存率。值得一提的是糖皮质激素通常在癌症治疗期间用作联合用药, 以控制化疗导致的一些副作用。该研究结果提示，外源性糖皮质激素可能会影响抗癌治疗的效果，而干扰内源性糖皮质激素的增加或直接阻断糖皮质激素受体可能有助于提高化疗和免疫疗法的功效。

Figure 3. TSC22D3 对多种癌症的影响

小M 的小思考

该研究从“精神应激调控抗肿瘤免疫”的全新角度深入探索了神经内分泌系统与免疫系统交互作用的分子机制，为肿瘤防治提供全新的理论依据、潜在的治疗靶点及可行的治疗策略。

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doi: 10.1038/s41591-019-0566-4

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