VAF:Variant Allel Frequency简介

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VAF是Variant Allel Frequency的缩写，通常称之为变异等位基因频率，计算公式如下

从公式上看，描述的是突变的allel对应的reads数目占该位点所有read数目的比例，在VCF文件中，通常以AD这个字段表示allel的测序深度，多个allel的测序深度用逗号连接，DP表示该位点总的测序深度，举例如下

AD = 4,8
DP = 12

AD这个字段有4和8两个allel, 在二倍体生物中，第一个数字代表ref allel的测序深度，第二个数字代表alt allel的测序深度，所以该位点在该样本中的VAF=8/12。

对于突变位点而言，还有一个频率，称之为MAF, 全称是Minor Allel Frequency, 描述的是次等位基因在人群中的频率，从这里也可以看出VAF和MAF的不同支持，这两个概念都是针对allel 频率而言的，MAF描述的是allel在人群中的频率，而VAF描述的是allel在某个样本中的频率。

VAF的值的大小有什么含义呢？以二倍体生物为例，假设所有的细胞中该位点都是杂合的，那么50%的染色体上包含了ref allel, 另外50%的染色体上包含了alt allel, 则测序结果中该位点的VAF值应该为0.5。对于germline genotype而言，一个可靠的突变位点其VAF的值应该在0.5附近。

如果VAF偏离0.5很多，说明对应的染色体区域在细胞中不在是两拷贝了，比如VAF的值为0.25，说明包含alt allel的染色体占1/4, ref allel的染色体占3/4, 按照所有细胞突变情况完全一致的假设，只有当每个细胞中出现了三份拷贝，两份拷贝是ref allel, 一份拷贝是alt allel时，会出现0.25的情况。

对于生殖变异的检测，认为其VAF的偏移来源于拷贝数的变化，对于体细胞检测而言，更多的认为VAF的偏移来源于肿瘤细胞的异质性。在肿瘤组织取样时，不可避免的会混入正常的体细胞，而且考虑到肿瘤微环境本身的复杂性，在肿瘤组织中也会浸润诸如免疫细胞等其他细胞类型，肿瘤细胞本身也可以划分为不同的亚型，考虑到以上种种因素，肿瘤样本是一个多种细胞类型的混合物，更多的认为其VAF的偏移来源于不同细胞类型占比的变化。

在进一步简化这个模型，将肿瘤样本划分为正常体细胞和肿瘤细胞两种，ref allel等于正常细胞x2 + 肿瘤细胞， alt allel 等于肿瘤细胞，VAF的值就可以反映肿瘤细胞和正常细胞的比例，可以用来推测肿瘤纯度。在肿瘤基因组研究中，还会将VAF当做一个marker, 取样本中所有位点VAF的均值当做一个指标，可以比较不同分组，不同肿瘤中VAF分布的差异，也可以根据VAF的高低将样本分组进行生存分析。

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