“铜死亡”顶级研究文献解读

对细胞来说，铜是一把双刃剑。铜是所有生物体必不可少的辅助因子，主动稳态机制通过跨浓度梯度发挥作用，将细胞内铜浓度保持在非常低的水平，以防止细胞内游离铜累积，对细胞有害。然而，即使是适度的细胞内铜浓度也可能有毒，导致细胞死亡。铜稳态的遗传变异导致致命的疾病，并且铜离子载体和铜螯合剂都被认为是抗癌剂。然而，过量的铜如何诱导细胞死亡尚不清楚。

2022年3月17日，来自美国哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所的TODD R. GOLUB团队在Science期刊上发表了题为Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的研究性论文，证明铜毒性的发生机制不同于所有其他已知的调节细胞死亡机制，包括细胞凋亡、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡，并将这种以前未表征的细胞死亡机制称为铜死亡。

研究思路

铜离子载体诱导的细胞死亡主要依赖于细胞内铜的积累

铜离子载体是与铜结合的小分子，可将铜穿梭到细胞中，因此是研究铜毒性的有用工具。多项证据表明铜离子载体诱导细胞死亡的机制涉及细胞内铜的积累，而不是小分子伴侣本身的影响。首先，研究者发现结合铜的多个结构不同的小分子在数百个细胞系中共享杀伤谱。其次，结构功能关系实验表明，消除这些化合物的铜结合能力的修饰导致细胞杀伤力丧失，而铜螯合消除了化合物的细胞毒性。这些结果表明铜离子载体诱导的细胞死亡主要依赖于细胞内铜的积累。

铜离子载体诱导一种独特形式的细胞死亡

研究者提出科学问题，铜离子载体介导的细胞死亡是否受到调节，特别是短期暴露是否会导致不可逆转的后续细胞毒性。为了解决此问题，用浓度低至40 nM铜离子载体elesclomol脉冲处理仅2小时，使细胞内铜水平增加15-60倍。24小时后，发现引发细胞死亡。该结果表明铜介导的细胞死亡确实受到调节。

细胞死亡包括一系列信号级联和分子机制。例如，细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡的特征中涉及蛋白质和脂质。此前报道表明elesclomol诱导ROS依赖性细胞凋亡，但elesclomol诱导的细胞死亡不涉及caspase 3活性的切割或激（细胞凋亡的标志）。而且，当细胞凋亡的关键效应子BAX和BAK1被敲除，或用泛半胱天冬酶抑制剂（Z-VAD-FMK和Boc-D -FMK）处理细胞，elesclomol的杀伤潜力仍被维持，再次表明铜诱导的细胞死亡与细胞凋亡不同。此外，用其他已知细胞死亡机制的抑制剂治疗，包括铁死亡（ferrostatin-1）、坏死性凋亡（necrostatin-1）和氧化应激（N-acetyl cysteine），都未能消除铜离子载体诱导的细胞死亡。以上结果表明铜离子载体诱导的细胞死亡机制与已知细胞死亡途径不同。

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