迈向阿尔茨海默病的无创脑刺激2.0时代

无创脑刺激技术(Noninvasive brain stimulation techniques, NiBS)在痴呆研究中引起了极大的兴趣，因为它们可能帮助定义诊断生物标志物以进行早期疾病检测，监测病理生理过程，同时在增强剩余认知功能方面具有治疗潜力。然而，当前的方法存在一些局限性。在这项研究中，我们回顾和讨论了实验性NiBS应用，这可能有助于提高未来NiBS在阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)中的功效，具体包括用于早期诊断和疾病跟踪的基于扰动的生物标志物、增强大脑振荡脑电网络活动同步性的解决方案、睡眠相关记忆巩固的增强、连接组控制的图像引导刺激、靶向中间神经元病理学和蛋白质清除的方案，最后是用于AD病理学和个性化靶点选择的计算机模拟模型的混合脑模型。目前的工作旨在强调多学科、转化、模型驱动的干预对AD精准医学方法的重要性。本文发表在Ageing Research Reviews杂志。

1.阿尔茨海默病的精准医学

在高收入和中等收入国家，预期寿命有所增加，老年人口数量超过了之前的人口普查报告。然而，随着人们年龄的增长，神经退行性疾病的发病率也在上升，仅在2021年，美国就有620万人受到阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)的影响，预计未来几年这一数字还会增加。AD面临的最大挑战是其复杂、多因素性质，其中多重遗传、生物和环境因素之间的非线性病理生理相互作用导致病理生理和临床动力学的个体间高度可变性。AD病程多变，需要实施基于早期发现、预测和个体化干预的新策略，才能完全满足精准医学的标准。精准医学是一种新兴的转化科学范式，旨在通过考虑个体特定的“临床-生物构成”，将多维数据(例如(表观)遗传、相互作用、细胞、大型网络系统)和医学、社会心理信息整合。因此，最终目标是干预护理的个体化(individualization)和个性化(personalization)。

近年来，无创脑刺激(noninvasive brain stimulation, NiBS)引起了公众和科学界的极大兴趣，人们认为它的潜在应用可能遍及脑生理学、认知神经科学和网络科学(例如连接组学)等多学科框架。在本文中，我们从精准医学的角度讨论了在AD (或可能性AD [probable AD]，即未报告通过腰椎穿刺或正电子发射断层扫描进行适当的蛋白质病变检测)中使用NiBS的机会和注意事项。在先前的文献研究的基础上，我们将讨论NiBS在个性化靶向诊断、疾病跟踪和AD病理生理学机制理解等方面的不同新概念框架。尽管存在多种NiBS方法，但目前的工作旨在涵盖两种最常用的经颅方法，即经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)和低强度经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, tES)。

2.阿尔茨海默病中的无创脑刺激方法：迈向精准医学

NiBS可用于了解脑网络病理生理学，它扩展了自发或诱发脑电图或脑磁图活动的传统记录技术。事实上，NiBS提供了以无创、安全、无痛的方式直接与大脑功能交互的机会，具有良好的时间分辨率和相对较高的空间精度。

在临床领域，TMS是对特定脑回路状态和活动进行无创调节的最广泛使用的技术。TMS通过头皮上的铜线线圈提供短时(达300µs)高强度(高达2.5特斯拉)的磁脉冲。根据法拉第电磁感应定律，这些磁脉冲能够在皮层的表层感应出电流。这些电流导致神经元的直接轴突兴奋或跨突触激活，这取决于神经结构的兴奋特性及其在感应电场中的方向。TMS引起的神经元激活可用于表征各种脑网络的功能或功能障碍，以提高对病理生理学的理解或用于诊断。在这方面，主要基于条件TMS技术的方法已成功用于研究AD病理学的分子和神经递质功能障碍，并突出用于鉴别AD和其他形式痴呆症(例如额颞叶痴呆Frontotemporal Dementia - FTD)的生物标志物(见2.5节)。此外，这些结果为更多的治疗应用铺平了道路，通过靶向不同脑区和功能来提高个人认知能力。实际上，取决于刺激的模式(紧张性[tonic]或时相性[phasic])和频率(在高频[≥5 Hz]或低频[<5 Hz]的重复[repetitive] TMS-rTMS)、脉冲的数量、受影响的脑网络的多重可塑性(metaplasticity)，TMS可以达到促进或抑制的效果，这种效果比刺激的时间长。表1概述了TMS治疗AD的主要随机、多疗程、假刺激对照试验的方案和结果。

表1 AD中的rTMS研究：研究参与者、rTMS方案和临床结果测量。

另一方面，低强度经颅电刺激(transcranial Electric Stimulation, tES)利用不同极性的表面电极(阳极或阴极)通过完整头皮传递电流，从而调节神经元或轴突膜的极化(去极化或超极化低于尖峰阈值)。电极放置在浸泡于盐溶液或其他导电方式的海绵中，根据刺激的强度和持续时间，电极会增加(阳极anodal-atDCS)或降低(阴极cathodal-ctDCS)神经元放电的可能性，这与TMS不同，TMS直接诱导神经放电。输送电流的不同形式构成了tES的3种形式：经颅直流电刺激(transcranial Direct Current stimulation, tDCS)、经颅交流电刺激(transcranial Alternating Current Stimulation, tACS)和tACS的子形式：经颅随机噪声刺激(transcranial Random Noise Stimulation, tRNS)，在tRNS中施加频率和强度随机变化的低振荡电流。大多数AD中tES的研究都是使用tDCS。迄今为止，基于动物模型的证据，且目前还没有研究将tRNS用于AD。表2概述了tDCS应用于AD的主要随机、多疗程、假刺激对照试验的方案和结果。

表2 AD的tDCS研究：研究参与者，tES方案和临床结果测量。

在整个TMS和tES研究中，传统上选择皮层区域作为刺激靶点是基于两个原则：

i)它们在容易被刺激到的表层皮层；

ii)它们在命名、记忆或空间定位方面发挥作用，因为这些是AD病理过程中出现的第一批认知缺陷(图1)。

图1. AD 中过去和现在的 NiBS 应用。

过去 10 年 TMS (a) 和 tES (b) 多疗程、假刺激对照研究中最常见的刺激部位以饼图和大脑表面的形式呈现。点的大小与靶向每个区域的研究数量成正比。大多数 TMS 研究都采用了高频刺激方案(模式化 5-20 Hz 刺激)，而很少有 tES 研究比较靶向同一区域的阳极和阴极刺激的效果。总体而言，很少有研究使用基于MRI神经导航的刺激方案，也没有研究利用功能磁共振成像 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) 或正电子发射断层扫描 (positron emission tomography, PET) 来指导靶点选择。(c)还报告了 TMS 和 tES 的刺激参数和不同研究的总疗程数的详细信息。

最近，基于评估TMS和tES临床效果的多项研究定义了基于证据的安全性和治疗指南。这两种方法都报告了改善AD认知症状方面有希望的结果，尽管还需要不断探索。事实上，TMS和tES研究的一个主要局限性在于难以比较它们的疗效，因为在研究方案中观察到高度可变性。特别是，不同方案在刺激参数(如频率、脉冲数、刺激持续时间)、疗程数、随访期的存在和持续时间、被刺激的区域及其数量(一个或多个刺激靶点)，以及是否存在伴随的认知训练方面差异很大。因此，最近的荟萃分析工作集中在各种亚组分析上，试图确定哪些参数组合在促进AD患者的认知增强方面最成功。例如，在TMS研究中，在靶向多个部位、与认知训练相结合、在AD的轻度至中度而非晚期阶段进行刺激干预的研究中，观察到了更高的改善率。

因此，目前在AD中使用NiBS的结果令人鼓舞，但仍需要更好地描述刺激的长期益处。此外，其他因素可能会对观察结果的强度、持续时间和一致性产生影响。首先，研究设计主要集中在针对AD认知缺陷的群体层面“万能(one-fits-all)”刺激方案，未能利用大脑功能和结构连接组织的个体差异。其次，一个重要的问题是根据大脑状态进行刺激的时机。通常根据空间决定因素对NiBS优化(皮层刺激部位被确定为大脑网络的中枢/节点，使用图像引导导航或定位)。然而，时间决定因素至少同样重要。最后，大多数刺激方案的应用有限，因为患者必须在医院环境中接受刺激，这对他们及其护理人员来说是一个很大的负担，因此限制了最多几周或几个月的依从性。在接下来的段落中，我们将回顾和讨论创新的刺激方案以及针对这些缺点的可能的潜在解决方案。

2.1. gamma频率在蛋白质清除和神经炎症中的可能作用

gamma频率脑电图(electroencephalography, EEG)波段反映了由兴奋性和抑制性脑网络之间的持续相互作用引起的振荡频谱(通常在35-100 Hz或更高)。鉴于在任务执行期间在整个海马区和新皮质中观察到EEG活动中gamma频率表达的增加，据推测，gamma振荡与远距离大脑区域的感觉信息整合有关，特别是在注意力和记忆方面发挥着重要作用。出于这个原因，gamma活动的研究最近引起了人们对AD的极大兴趣，因为这些认知过程很容易被破坏。在健康受试者中，在编码阶段(刺激开始后200-300毫秒)增加的gamma活动可以预测随后的记忆恢复，并且它进一步区分了记忆表现良好和糟糕的人。在老年人中，在轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI) (健康老年人和AD之间的中间阶段)和健康老年人中，额中区的gamma去同步量与工作记忆表现的相关性不同。在语言处理中，gamma去同步被认为是皮质区域之间和内部同步活动的基础，并代表了神经激活的一种测量。在这项研究中，与MCI相比，在健康老年人中观察到的更大的gamma去同步化也被解释为与MCI相比，对照组在短期记忆任务中需要更少的神经资源。此外，已在MCI阶段检测到gamma分形维数(gamma fractal dimension，一种复杂性度量)的变化作为1年后工作记忆任务中认知恶化的预测因子，例如与保持稳定状态的人相比，在病情恶化的人中观察到gamma节律的较低变异性和较高复杂性。基于这一证据，无创调节gamma活动从而作用于认知过程似乎是可取的。这可以通过多种方法来实现，包括听觉、视觉和体感模式刺激，最近的努力集中在NiBS方法。

根据中间神经元gamma网络(Interneuron Gamma Network, ING)假设，gamma振荡的机制与GABA能中间神经元的同步抑制性突触后电位有关。在AD小鼠模型中，gamma波段中的低磁场刺激改善了海马突触传递的认知功能和长时程电位增强(long term potentiation, LTP)。研究发现，加速的淀粉样β蛋白斑块清除和视觉皮层中小胶质细胞的激活增加是由于光遗传学驱动中间神经元在gamma波段(40 Hz)中振荡。在人类NiBS的背景下，以特定频率方式夹带神经振荡的可能解决方案是经颅交流电刺激(transcranial Alternating Current Stimulation, tACS)。在一项研究中，将gamma波段tACS应用于运动和背外侧(dorsolateral, DLPFC)/背内侧(dorsomedial, DMPFC)前额叶皮层，部分改善了大多数MCI受试者的认知能力，但没有改善AD。在2年的随访中，未能对tACS做出反应的MCI亚组已转变为AD。由于这一证据仍然是高度初步的，正在进行的临床试验正在进一步探索长期每天暴露于gamma-tACS的影响，这将被优化为靶向轻度至中度AD患者的个体化淀粉样β蛋白图谱[NCT03880240]。

gamma诱导可能具有靶向神经炎症机制的相关潜力。在这方面，实验模型表明，外部诱导的gamma振荡可能发挥神经保护作用。此外，gamma感应被认为可能通过选择性地促进任务阳性(task-positive)区域的活动和降低跨网络的整体超同步(hyper-synchrony)水平来降低AD中癫痫放电的风险。在少数研究中，已经证明了在健康人体内外部诱导gamma活动的可行性，以及它与记忆过程的联系。由于其对异常蛋白质清除和小胶质细胞增加的影响似乎得到动物模型的支持，因此通过脑刺激使用gamma诱导可能会在未来的AD人体临床试验中引起关注。然而，老化大脑功率谱的变化不仅限于gamma频带的变化，而是跨越多个振荡动力学，如下所述。

2.2.振荡网络的同步和大脑状态的调制

衰老的潜在神经生理学生物标志物是beta和alpha EEG波段的频谱功率逐渐定量降低，这有利于更显著的较慢的theta和delta EEG活动。与健康受试者相比，临床诊断的AD患者的这种高低频比率也显著降低，而MCI受试者保持在两者之间。除了频域，空间域(远距离大脑结构之间的连接和耦合)也起着主要作用。事实上，熟练的认知功能需要不同皮层区域(不一定是物理上的接近或通过直接的结构连接)不断交换和整合信息。因此，需要在一个以上频带内耦合EEG活动(即交叉频率耦合，cross-frequency coupling)。例如，深层的alpha/beta节律调节表层gamma波段是工作记忆的关键机制，在运动想象和学习中的意外奖励中报告了beta-gamma相互作用，并且在心算任务期间记录了alpha-beta-gamma同步活动。此外，gamma-theta耦合参与语音感知，其中gamma振荡在音位(phonemic)时间尺度上整合语音听觉流，而theta振荡表示音节边界，进而协调gamma活动。Gamma-theta耦合还与由内嗅皮层和海马结构介导的记忆编码和检索过程相关。尤其是后者，推动了将振荡耦合作为记忆衰退的老化标志的研究兴趣。事实上，在健康的老年人中，顶叶部位保持的theta-gamma耦合与多个记忆任务中更高的准确性和更好的延迟回忆有关。相比之下，据报道，在MCI向痴呆的进展过程中，theta频率的进行性增加超过了gamma振荡。在老化过程中观察到的长程连接丢失被认为是gamma-theta波段逐渐解耦的原因；此外，gamma-theta比值的增加似乎与杏仁核-海马轴的进行性萎缩有关，这可能反映了早期边缘受累，这可能解释了痴呆症中的行为障碍。根据作者的说法，杏仁核体积的减少主要与theta表达的增加有关，而海马萎缩导致的抑制机制(主要是GABA介导)的丧失可能决定了gamma表达的减少。最近，在小鼠模型中，还发现早期AD与海马gamma-theta振荡的同步性降低有关，但在14天的重复TMS后可以很大程度上恢复。由于海马神经改变先于明显认知缺陷的出现，作者认为早期海马振荡改变(theta和gamma)的调节可能对AD前驱阶段至关重要。基于这些前提，我们可以假设增强gamma-theta振荡的生理同步可能是有益的，可能会促进衰老过程中的记忆过程。根据这一假设，最近的一项研究表明，在左侧前额叶/颞叶皮质上进行25分钟的交叉频率耦合tACS刺激如何成功地改善老年人的工作记忆表现，并在结束后长达50分钟内具有持续效果。尽管通过tACS增强跨频耦合后性能提高效果的证据仍然非常初步，但其基本原理鼓励进行更深入的研究。此外，最近的证据证明了通过多个电极传递刺激的可行性和安全性，其电极排布(montage)可以根据神经影像学和电生理学数据进行个性化设置(参见第2.4节)。多焦点tACS将简化多个不同大脑区域中多个频带的选择性靶向，从而更好地匹配网络级别的振荡大脑动力学(图2a)。

图2. NiBS精准医学方法。

(a) tACS的作用机制，可用于调整异常的交叉频率比率(例如，降低alpha/beta相比于theta/delta的比率)，以及促进振荡频率，这可能在减少蛋白质病和神经炎症(如gamma带)中发挥作用。

(b)皮层对TMS脉冲的反应可以作为一个生物标记，用于识别与年龄匹配的人群相比，异常(例如，增加或减少)的大脑功能。

(c)脑网络图可以通过网络控制理论原理来指导NiBS。

更精确的脑振荡夹带进一步推动了闭环EEG-NiBS协议的开发，以更精确地定位大脑状态。大脑状态可以被定义为大脑功能的动量，代表了维持特定功能(如工作记忆、运动想象)的一组潜在过程，其发生可以通过EEG记录在几十毫秒的精度内被检测到。从这个意义上说，NiBS干预可以被视为暂时诱导大脑状态轨迹向所需方向/状态改变，这种漂移(drift)的可行性和可能性取决于刺激时的大脑状态。闭环方法利用预测算法来收集有关“过去和现在”大脑活动的信息，然后指导即将发生的神经事件的靶向定位，从而调整未来刺激的时间和属性。因此，在选择可能具有更大潜力诱导预期效果的靶点时，它们可以提供特别有用的信息。一个闭环系统可用于跟踪AD大脑的特定EEG特征，例如：

(i)识别gamma活动的自发爆发，以通过相同频段的tACS加强此类活动；

(ii)精确预测theta振荡的相位，传递一串gamma脉冲，从而在记忆任务期间引起交叉频率耦合(见图2a)。这种形式的实时EEG振荡(即精度为几毫秒)的状态相关刺激最近已用于感觉运动μ节律。结果表明，μ节律的负峰与正峰代表皮质脊髓兴奋性的高低状态(可能反映了不同的潜在网络)，并且在高兴奋性处(负峰)选择性地施加gamma爆发(burst)刺激(100 Hz三联体)可导致LTP样皮质脊髓兴奋性改变，当在低兴奋性状态(正峰)或μ节律的随机相位施加刺激时，没有出现这种影响。

此外，闭环刺激已被用于靶向与睡眠相关的大脑活动的某些特征，这些特征在记忆巩固中发挥重要作用，如下段所述。

2.3.睡眠模式调节

睡眠是大脑老化的关键状态，特别是考虑到它与β淀粉样蛋白斑块的形成、沉积和清除以及记忆巩固机制的联系。各种与睡眠相关的障碍可能代表衰老的关键标志和痴呆转变的预测因素，包括深度睡眠阶段时间减少、觉醒次数增加、白天过度嗜睡、慢波振荡活动减少和整体昼夜节律紊乱。因此，在使用NiBS研究睡眠机制及其可能的恢复方面正在做出一些努力。特别注意慢波活动(slow-wave activity, SWA)的调制，它表征非快速眼动睡眠的深度阶段。根据突触稳态假说，SWA机制可恢复突触活动水平，特别是重新建立中等水平的突触强度，这些强度在白天会增加。这种突触下调可以通过TMS衍生的皮质兴奋性测量中观察到的类似波动可靠地揭示。例如，据报道，在睡眠剥夺后，皮层兴奋性增加，这可以从以下事实得到证明：在配对关联刺激范式之前引发可比较的基线运动诱发电位幅度所需的TMS强度较低。

SWA稳态也与多种认知过程相关，例如记忆巩固。这种联系的因果证据来自于在睡眠期间对健康年轻人的头皮应用缓慢振荡(0.75 Hz)经颅直流电刺激(slow oscillatory transcranial direct current stimulation, so-tDCS)的研究，其中内源性SWA的增加与第二天早上记忆力的改善呈正相关。年轻人中的这种联系促使对健康老年人和MCI参与者进行so-tDCS研究，但结果相互矛盾：一些研究报告SWA增加而记忆没有改善，其他研究即使仅限于白天小睡期间双侧额叶皮质上的so-tDCS，仍显示有意义的关联。MCI人群的第一次尝试也显示了一些有希望的结果，与假刺激相比，so-tDCS增加了SWA和纺锤波同步性，从而提高了第二天早上的视觉记忆性能。针对SWA研究中的争议结果，一个可能解释是，这些方法中的大多数都依赖于开环范式，这些范式大多未能准确地靶向这些事件的高度时变的内源活动。这个问题已经被一项研究解决了，该研究专门测试整夜闭环tACS刺激，选择性地夹带SWA的诱导认知效应，表明在健康的年轻人中，该方案导致长期记忆的选择性改善。考虑到睡眠改变在衰老过程中的生物标志物有效性、它们与认知的联系以及它们进一步预测转化为痴呆的能力，专门应用于夹带SWA的tACS可能代表了一种有前途的、仍然很大程度上尚未探索的方法，用于高危和病理性MCI/AD人群。目前正在进行专门的临床试验(NCT03112902)。

如前所述，gamma-theta耦合在清醒状态下的记忆处理中起着相关作用，但它在快速眼动睡眠中的作用也被假设：睡眠期间gamma-theta同步性的增加可能是离线巩固过程的基础，因此代表了未来睡眠期间NiBS应用的第二个感兴趣目标。一种特别有吸引力但具有挑战性的方法是使用家庭疗法，个人将有机会将tES设备带回家，并在医院环境之外，在更舒适的家庭环境中接受远程控制的tDCS或tACS刺激，但仍处于远程医疗监督下并使用许可的医疗设备。事实上，当前NiBS疗法的最大负担是患者和研究合作伙伴需要承诺每天前往医院环境，并需要几个小时执行整个刺激方案。考虑到个人的日常习惯，家庭治疗的一个优势可能是患者对更长时间甚至更个性化的治疗的依从性更好。此外，即使在大流行期间也可以继续治疗。

2.4.痴呆连接组刺激的网络控制理论

AD的核心病理特征(即异常的脑Aβ42和磷酸化tau蛋白积累、低代谢和萎缩)遵循特定的扩散模式，这些模式往往与静息态网络的拓扑组织重叠。网络源于大脑远处区域耦合神经元活动，其正负关联是包括认知功能在内的不同大脑状态的基础。另一方面，在包括痴呆症在内的许多疾病中，它们的联合(conjoined)活动都会受到破坏。在所有大脑网络中，默认模式网络(Default Mode Network, DMN)在历史上一直与个体静息时大脑活动的核心组织相关联，但它在记忆检索、心理意象和内部语言中也发挥着重要作用。DMN与AD病理过程密切相关，因为其后部节点之间的分解(disaggregation)发生在任何淀粉样蛋白β斑块形成和沉积之前，进一步引发伴随疾病进展的一连串网络故障。这种后部分解，伴随着alpha-EEG振荡活动的变化，随后是后部和额叶区域之间的活动增加，这进一步解释了随后的结构和功能连接组破坏的“连接过载(connectivity overload)”，以及由此产生的认知障碍。据报道，异常的神经活动和DMN连接的破坏发生在疾病的早期阶段，包括临床前阶段；此外，强有力的证据表明，DMN淀粉样蛋白沉积发生在早期，楔前叶是最早受Aβ积累影响的DMN区域之一。其他网络也报告了连接的病理变化，背侧注意(Dorsal Attention, DAN)、执行控制(Executive Control, ECN)和感觉运动(Sensorimotor, SMN)网络之间的连接减少，这些网络表征了患者的临床进展。网络中断不仅在AD临床生物学连续体(continuum)中具有高度特异性，而且在整个神经退行性痴呆谱中也具有高度特异性。例如，基于DMN和显著网络(Salience network, SN)之间的平衡得到的标志物(通过静态和动态连通性分析)可以高精度识别AD和FTD (AD中DMN下降，SN升高，FTD中观察到镜像模式)。

尽管AD中的网络改变现在已被神经科学界广泛接受，但只有为数不多的研究直接尝试使用NiBS来靶向它们。例如，DMN的靶点是通过刺激楔前叶来实现的，通过调节其与顶叶和额叶部位的连接来提高记忆性能，同时增加高频脑振荡活动。尽管结果非常初步，但目前正在测试系统性地使用网络调制方法的一些努力。首先，我们需要开发多焦点刺激设备，以同时靶向多个遥远的皮质部位。多焦点网络靶向tDCS朝这个方向迈出了第一步，与传统的双极montages相比，它在刺激运动网络活动方面显示出有利的结果。此外，目前正在努力将这种基于多模态神经成像数据的montages个性化，这种数据可以用来确定每个电极的确切位置、数量和电流强度，这需要整个感兴趣的网络，而不是单一的大脑区域。下一段将更深入地描述生物物理建模的最新进展。

另一个可能有助于AD中网络引导刺激方法的研究领域是网络组织和结构的数学研究，例如图论和网络控制理论方法。前者处理的是可以简化网络中信息传输的图构造的拓扑特性，而后者处理网络可控性和状态到状态传输背后的理论，两者都对AD的NiBS方法具有多重含义(图2c)。从数学角度研究节点属性可以提供信息，例如，确定一个区域在网络功能中发挥核心作用的可能性，或将系统引导至所需状态所需的能量数量并进一步得到投入产出的能源成本。最重要的是，这些原则可能适用于促进大脑状态的转换，例如从基线静息态到活跃的认知过程(例如记忆编码状态)，或者再次提高网络对外部“扰动(定义为任何能够改变大脑结构和/或功能的短暂或持续事件，如脑萎缩、局部蛋白质堆积、代谢减退)”的弹性(图2c)。重要的是，网络理论衍生的靶点不同于传统的刺激位点，因为它们解释了个体大脑的固有拓扑特性，并利用信息模型来预测响应输出。计算机模型已经证明了使用控制理论可以检测节点在大脑可控性中的作用，并可能使节点采取行动从而与病理神经元相互作用(例如AD相关的EEG活动变化)。然而，人类对这些理论框架的因果验证仍然缺乏。到目前为止，NiBS可能代表了以因果方式测试此类理论预测的最有希望的非侵入性方法。

2.5.基于扰动的生物标志物、可塑性和个体对病理的恢复力

由于NiBS技术提供了一个了解大脑功能机制的独特(因果)窗口，因此正在讨论它们在提供整个疾病过程和临床生物学连续体中的大脑状态快照(snapshot)方面的有用性，考虑到它们可能对以下方面有用：(i)辨别健康和病理状态，并可能确定“前驱到痴呆”状态；(ii)帮助对痴呆症类型进行鉴别诊断；(iii)监测病理性大脑状态的进展。因此，最近引入了基于扰动的生物标志物的术语来解释这些电位(图2b)，它代表了NiBS与神经成像/电生理学的结合，旨在捕捉大脑对外部磁/电扰动的瞬时反应。

根据TMS衍生的生物标志物，使用配对脉冲范式的皮质兴奋性研究特别有希望。当提供一个阈下(低于RMT)条件刺激，然后是一个阈上(高于RMT)测试刺激时，在相同的皮质部位使用相同的线圈，会产生测试运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)大小的变化。当两个脉冲之间的刺激间隔(inter-stimulus-interval, ISI)很短(2-6 ms)时，由于GABA-A介导的短间隔皮质内抑制(short-interval intracortical Inhibition, SICI)现象，观察到测试MEP的大小降低。当间隔约为6-12 ms时，观察到谷氨酸能促进作用，对应于皮质内促进(intracortical facilitation, ICF)现象。一种不同形式的配对脉冲范式是，在对侧手运动区域进行阈上TMS测试脉冲之前不久(20毫秒)在手腕正中神经进行电刺激。条件性外周刺激使测试MEP幅度降低，称为短潜伏期传入抑制(short-latency afferent inhibition, SAI)，可能由胆碱能脑通路介导。由于胆碱能系统是AD中最早和最广泛破坏的神经化学系统，与AD早期阶段海马投射的丧失有关，因此SAI评估特别有吸引力。此外，AD患者胆碱能受体阻断剂可降低SAI，乙酰胆碱酯酶抑制剂和多巴胺能药物可恢复SAI，可能用于控制药物干预。最近的证据表明，AD患者的SAI降低，SICI可能降低，ICF正常，而FTD患者的特征是SAI正常，SICI和ICF降低。TMS检测胆碱能改变的能力可以提高AD诊断的敏感性。

第二个容易获得的生物标志物是由NiBS衍生的可塑性测量值代表的，这与AD的脑可塑性机制(尤其是LTP)改变特别相关。间歇性theta爆发刺激(theta burst stimulation, TBS)方案已被用于尝试恢复皮质兴奋性平衡，并具有长达一小时的持续效果。这些后效应被认为反映了NMDA受体、AMPA受体和钙通道效应对谷氨酸能突触强度的影响。即使考虑到人口统计学和临床因素，LTP样皮质可塑性损伤也可能与记忆缺陷特别相关。此外，LTP样皮质可塑性损伤与tau相关，但与1-42 Aβ脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)水平无关。APOE多态性的存在意味着AD患者的不同变化：只有与APOE4基因型相关时，CSF tau水平才与皮质可塑性、认知能力下降和星形胶质细胞存活相关。此外，实验动物模型表明，即使在任何脑沉积之前，可溶性Aβ寡聚体也能特异性阻断皮质可塑性和突触活力的机制，例如海马LTP，它被认为是学习和记忆的一种电生理相关性。因此，LTP样的皮质可塑性似乎是一种很有前途的生物标志物，能够识别AD患者并进一步预测他们的认知能力下降。

最后，基于扰动的生物标志物可以通过同时使用TMS和EEG来跟踪感觉处理、认知或运动控制期间大脑区域的相互作用，此外，还可以评估以连接改变为特征的神经系统疾病，例如AD。很少有研究表明，与健康对照组相比，AD患者的皮层刺激与TMS诱导的多个脑区活动的改变有关，这表明TMS-EEG作为诊断和早期识别MCI和AD的神经生理学标志物具有潜在作用。TMS-EEG共配准结果表明，在没有运动症状的轻度AD患者中，感觉运动系统强烈过度兴奋，并且随着额外神经源的募集而深度重排。此外，TMS-EEG的组合使用允许检测传统研究的运动带(strip)之外的塑性和振荡变化。这可能允许从其他静息态网络中获得多模态生物标志物，如DMN，其逐渐分解是AD进展的已经确定的生物标志物。与被动记录相比，利用复杂系统/网络的扰动研究这些系统更具体的特征的手段并不新鲜，并且在意识障碍的案例下显示出临床相关性，其中，通过EEG记录的对单脉冲TMS响应的扰动复杂性指数能够区分意识水平(即植物人状态、最低意识状态等)，其准确性高于其他神经影像学或神经生理学标志物。使用TMS-EEG作为潜在的生物标志物，极大地受益于评估药物的使用，从而表征由TMS诱发的EEG电位所反映的确切分子变化。通过TMS-EEG评估大脑兴奋性的药理生理机制可以极大地促进该技术在以病理性脑网络连接和兴奋性变化为特征的疾病中的应用，例如AD。

因此，基于扰动的生物标志物可能代表临床随访有用且可重复的指标。最重要的是，它们反映了患者的病理生理阶段，这可能无法完全反映在临床表现中，尤其是在前驱期。事实上，现在已经完全接受的是，在症状出现之前，神经退行性机制在黑暗中工作了很多年(甚至几十年)。其原因是“神经储备”(沉默的突触和回路)的存在和数量，这可以通过神经可塑性现象逐渐募集，以替代失去的突触和回路的功能。事实上，大脑对早期病理生理变化的恢复力的个体阈值与遗传和环境因素有关，这可以解释为大脑和认知储备水平之间的相互作用。因此，相对于潜在的神经退行性变，高恢复力的患者可能只表现出相对较轻的认知缺陷，因此，要么直到疾病的晚期才向神经科医生报告，要么在缺乏适当的神经生理学/神经影像学数据的情况下，仅根据神经心理学测量结果被误诊。此外，储备(reserve)水平较高的患者的疾病进展一开始似乎较慢，但一旦达到临界水平，他们的临床衰退发生得更快。

在这方面，皮质可塑性和兴奋性的个体水平可能代表恢复性的生物标志物。这表明使用NiBS干预措施对其采取行动的可能性。例如，可能的干预措施可能包括长时间接触大脑和认知刺激方案，这些方案能够促进可塑性机制和网络强化，作为促进大脑健康维护和抵消或至少延缓认知衰退的第一步。未来需要对此类干预措施的可行性进行纵向研究。

2.6.用于精确靶向定位和适应性治疗的混合大脑模型

使用先进的计算模型可以实现所谓的脑刺激3.0，作为对成像或电生理学NiBS方法的进一步改进。例如，在tES 2.0中，montage优化目前是基于对单个神经组织的潜在生理电学特性来定义的，并且特定于被试的电场(E-field)模型是从几何头部重建和组织电导率参数化中推导出来的(图3b和c)。更具体地说，从单个MRI开始，将组织分割成多层，包括头骨、头皮、CSF、灰质和白质成分(图3b)。然后使用每个单独的组织掩模(mask)来创建由小型有限元(如三角形和四面体)组成的几何表面。电极的表征进一步嵌入模型中，从而根据组织的电特性和每个电极中注入电流量的先验知识得出对感应电场的准确估计。出于可视化目的，可以在单个皮层表面上以矢量形式表示电场幅度和方向。从这个意义上说，先前的研究指出，信息量最大的成分可能是与皮层表面垂直的成分，因为它被认为对锥体细胞产生最大影响，已知锥体细胞相对于皮层表面具有垂直方向。基于这项工作，优化算法使用电场模型来设计目标电极排布。起始点由一个或多个皮层区域中的给定靶点电场值表示，算法确定有限数量电极的最佳数量、位置和电流强度，以重现所需的理想电场。这种个性化皮质montage的使用非常重要，因为它考虑了皮质形态的个体差异，在以剧烈神经重排为特征的病理环境中更为相关。因此，这些模型在准确估计刺激期间到达皮层的电流量方面具有优势，更重要的是，估计相关电场(因果机制元素)及其对特定类别神经元的影响(例如，区分对锥体神经元和抑制性中间神经元的影响)。

图3. 治疗靶点和个性化蒙太奇(montage)。

(a) NiBS可用于增强受影响网络(如DMN)中减弱的活动，或减少其他网络(如SN)中的过度活跃，从而恢复与健康对照组类似的网络内部平衡。兴奋性方案也可用于增加受影响脑区的代谢或维持保存(preserved)区域的代谢。兴奋性方案可能有助于维持尚未受影响区域的神经功能。同样，萎缩区域可能仍然是NiBS维持剩余神经机制的靶点，以及预防未来的萎缩。最后，tACS可能被用于神经炎症和蛋白疾病的靶向。

(b) AD病理的异质性进一步要求通过高度个性化的montage来实现靶向，该montage考虑到个体的大脑形态和组织特征(萎缩、CSF等)。

(c)可以根据淀粉样蛋白沉积等实现高度个性化的解决方案。

(d)通过实施混合模型可以实现更大程度的个性化，这能进一步靶向特定的神经元群体，如PV+抑制性中间神经元和锥体神经元。

尽管如此，tES 2.0方法在几个方面仍然存在缺陷。首先，靶向定位问题的规范基于的简单假设是：需要做什么(例如，抑制或激发给定的皮层区域)以及如何实现它(例如，皮层内的电场是兴奋性的)，并忽略大脑功能的重要复杂性，类似于动态的、复杂的、可塑性的网络。如果没有大脑的物理生理模型，就无法获得所需的效果以及外部施加的电场如何实现这些效果。正因为如此，tES 3.0依赖于所谓的混合大脑模型(hybrid brain models, HBM)。混合模型允许整合物理和生理数据以生成更个性化的模型，这些模型既代表头部和大脑中电流和场的被动物理，也代表响应它们的生理回路。

HBMs是节点由神经质量模型(Neural Mass Models, NMM)表示的网络。这是构建此类模型的一种有价值的方法，因为NMM能够捕获从树突和突触后电位到更大规模的神经相互作用的微观元素(图3d)，并以计算上易于处理的方式表示大脑。然后将NMM视为网络的节点，根据所需的特异性水平，它们可以代表单个皮质柱或整个大脑区域，它们的连接(边)要么是结构纤维的连接(例如白质皮质束)，要么来自相关/效应性的功能耦合测量。然后可以使用耦合的NMM节点的活动来模拟真实的电生理数据(例如EEG时间过程)，以及药物对神经集合的影响。Hebbian机制也可以在模型中实现，从而可以预测大脑刺激引起的神经可塑性变化。通过使用连续的数据同化(assimilation)(例如EEG)，可以更新个人大脑模型并调整治疗。在这方面，最近收集了在帕金森病和重度抑郁症的深部脑刺激研究中使用闭环范式的证据。在整个研究中，刺激参数通过检测或监督控制算法，根据传入的感兴趣的振荡活动不断调整，这些算法是基于皮层-基底神经节-丘脑网络的生物物理模型设计的。所有这些应用都属于适应性治疗的框架，其中刺激轨迹会根据正在发生的大脑变化(例如发生的伴随波动)不断调整，这反过来可能是由药物治疗的同时效应或刺激本身引起的其他可塑性变化驱动的。在过去的几年中，应用于深部脑刺激研究的计算连接组学也有助于详细说明长时间暴露于刺激后的结构和功能连接变化，并检测患者大脑动力学向更健康状态的有意义转变。同样，全脑计算模型已被用于检测丘脑底核结构投影的Hebbian样变化，在一项罕见的案例研究中具有功能后果。至于无创刺激场景的问题，最近已使用现实的、个性化的头部模型来确定多个刺激电极的最佳皮质分布，以提供针对癫痫病灶的抑制电流并降低成人和儿童人群的癫痫发作率。在癫痫样活动的研究中也可以找到使用NMM的一个实际示例，其中NMM已用于模拟发作间期的尖峰和爆发性、局灶性、全身性癫痫发作及其传播。他们的实现有助于突出计算模型在通过其数学表示整合大脑系统知识方面的有用性，以研究“与神经元、神经元网络、网络的网络”相关的潜在重要参数。在脑刺激方面，NMM已被用于动物模型，以了解tDCS与脑内源性节律相互作用的生理机制。在这项研究中，代表锥体细胞亚群和抑制性中间神经元的NMM被用来模拟tDCS在吹气刺激兔子胡须期间的诱发活动，这代表了第一次成功的尝试，即使用复杂的模型来揭示超越大脑和外源性刺激之间的相互作用的机制。在AD中，混合模型可用于特异性靶向神经元群及其相互作用，例如GABA能小白蛋白(parvalbumin, PV+)抑制性中间神经元和锥体神经元，其功能障碍似乎是上述gamma带表达减少的基础，因此对认知产生巨大影响。

尽管HBM无疑是这一观点提出的最具吸引力的应用，但它们对AD和相关痴呆的个性化、适应性治疗发展的影响不能被夸大。未来的研究需要解决刺激场景下的复杂系统动力学的高度现实的多层模型，以指导该领域的进步。

3. AD中NiBS的翻译框架和路线图

在AD的病理生理过程的早期，由于神经元间反应和突触传递的改变导致兴奋/抑制平衡发生了变化，这可以通过TMS衍生的皮质兴奋性测量来检测。TMS-EEG的联合使用可能有助于将皮层改变的检测范围扩大到运动皮层之外，并可能刺激残余可塑性机制(图4a-c，第一行)。脑振荡的病理变化——即EEG节律背后的网络——也是AD病程的特征，高频带的表达减少，有利于较慢的振荡。未来的研究应该测试使用tACS来促进健康的大脑模式(例如通过增加alpha活动) (图4a-c，第2行)。此外，现在正在测试gamma频率tACS作为对神经炎症过程起作用的潜在干预措施，这进一步代表了AD病理过程中的关键步骤(图4a-c，第3行)。由于脑萎缩和蛋白质病的模式似乎沿着已知的神经网络(例如，DMN)发生，未来的干预措施可能会利用大脑拓扑组织知识来指导干预措施，以解决改变的网络动态性(图4a-c，第4行)。最后，NiBS可通过启动或协同方法来增强大脑的接受能力，其中NiBS干预与专门的认知任务相结合。未来的干预措施可能会进一步扩大在大脑特别接受状态期间使用此类方法，例如在睡眠期间(图4d)。

图4. 病理生理学框架与机遇。

简要总结了表征 AD 病程的已知病理生理学改变 (a) 及其主要的神经相关性。

(b)建议提出与每种病理生理学改变相关的 NiBS 生物标志物和干预措施

(c)在理想的干预时间轴中，基线评估的NiBS生物标志物可以根据个人的特点(包括日常习惯)指导方案的调整，从而在不同的干预计划(启动、与其他培训/活动协同结合，或作为活动周期之间的巩固)之间进行选择。出于同样的原因，临床结果的方向应该是NiBS 干预措施可能对个人日常生活产生的影响(d)。

总之，应构建综合护理计划，以提高患者的生活质量，考虑个体因素，选择最适合患者情况的刺激模式，这可能增强个体面对病理的恢复力(图4d)。

4.结论

从概念上讲，新的NiBS方法现在正在进行试验，旨在进行系统规模的干预，能够整合AD的多层次生物学和神经生理学复杂性。这种创新的治疗方法得到了高时空分辨率、基于持续塑性变化的自适应调整和个性化协议的支持。我们对AD中当前和未来NiBS机会的看法主要强调多学科、转化、模型驱动干预措施的重要性，以进一步提高脑刺激作为直接和个性化患者护理的一种可能方法的潜力，这种方法可以被认为是AD中尚未满足的需求。

总结：

本文回顾和讨论了实验性无创脑刺激技术在阿尔茨海默病中的应用，具体包括用于早期诊断和疾病跟踪的生物标志物、增强脑振荡网络同步性的方案、睡眠相关记忆巩固的增强、基于影像导航的刺激方案、靶向中间神经元病理学和蛋白质清除的方案，最后是用于疾病病理学和个性化靶点选择的计算机模拟混合脑模型。总的来说新方法仍处于试验阶段，需要充分考虑个体差异，进行多学科研究。

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