加州海沃德2018年7月18日电 /美通社/ -- Pact Pharma 日前已筹集了1.2亿美元的风险融资，用于攻克迄今为止最为复杂的个性化诊疗形式之一的靶向新抗原T细胞。在谷歌旗下Google Venture的支持下，公司正在运用信息化思维来打造这一超个性化诊疗方案。

这一方案的难点在于，如何将这一技术转化应用至可比其他细胞诊疗方案治疗更多患者的多元化诊疗产品当中。

在以往，研发新抗原的公司们主要致力于利用肿瘤的特异性突变，来研发能引起免疫反应的肿瘤疫苗。

而Pact的方法则更雄心勃勃。它使用新抗原作为“诱饵”，来从患者血液中筛选出较为少见的抗肿瘤T细胞，然后运用这些细胞中的信息来打造自体T细胞诊疗方案。

今年5月，Pact完成了由Google Venture领投的9550万美元的B轮融资，Canaan Partners、AbbVie Ventures、Casdin Capital、DROIA、Foresite Capital、Invus、Pontifax、Taiho Ventures和双湖资本也参与了本轮融资。Pact成立于2016年，并曾在16年末完成了由Google Venture领投的3000万美元的A轮融资。

信息驱动型精准医疗是Google Venture在投资中的一个关键领域，目前GV已投资的企业包括以基因技术为基础的公司Foundation Medicine Inc.、Grail Inc.、Freenome Inc.、LifeMine Therapeutics Inc.、23andme Inc.；医疗大数据公司Flatiron Health、DNAnexus Inc.、Owkin Inc.；以及基于新抗原的癌症疫苗公司Gritstone Oncology Inc.。此外，GV还在基因编辑领域占有一席之地，它曾在2015年参与Editas Medicine的1.2亿美元的B轮融资。

而B轮融资中的第二大投资者Canaan，则是被公司可为每一位患者量身定制治疗方案的技术所吸引，Pact董事会成员同时也是Canaan的普通合伙人Nina Kjellson表示，这是对超个性化诊疗手段将会是未来癌症治疗的主流方式的认可。

目前，大多数个性化医疗产品仅包含一到两种针对特定患者本人的要素，比如靶向治疗特定突变，或使用患者的自体细胞作为起始原料，但剩余产品部分均为无差异标准化的。而Pact的诊疗方案则是从始至终几乎每一步骤都在进行个性化定制。

Pact会为每一位患者分别进行个性化测序、生物信息学分析、免疫测定、基因工程和细胞制造的工作，这确保了他们的个性化诊疗产品，会依据患者自身的肿瘤和免疫系统情况来进行精确定制。

然而这也引发了一些疑问，公司能否在这种多模型的生产流程中保持合理的营业成本。

对此，Pact临时总裁、Google Venture普通合伙人Blake Byers认为，细胞疗法生产技术的创新速度使其成为可能。他表示，在过去的五年间，这一领域内的技术进步已经大大削减了生产CAR-T细胞所需的成本和时间。

“我们和一系列拥有着闭环技术和标准化生产流程的劳动力密集型新公司达成了合作，以便在制备过程中获得额外的效率。”Byers向BioCentury表示。已经至少有6家公司正在研发全自动或半自动的细胞治疗产品生产系统，以向药品开发商们销售。

Byers相信，Pact制造针对肿瘤特异性突变的T细胞的能力，将会使得CAR-T细胞疗法在血液癌中的成功应用扩展到实体瘤的治疗当中。“对于实体瘤，我们必须要能更精准地区分癌细胞和健康细胞，并且要准确地描述出癌细胞的不同之处。”

Kjellson表示，公司在寻求可行的监管路径，以及定价模型、补偿机制和制造方式时，就已经开始了第一阶段的T细胞疗法。她在私下里表示，“我们正在着手研究变革抗癌领域下一代细胞疗法的标准。”

从治疗的角度来看，这些标准包括选择性杀死实体瘤的能力，使用通过免疫测定验证的靶标，以及使用扩增程度最小且易于移植的T细胞。此外，她还表示，Canaan还在寻找能以更短时间、更低成本生产细胞治疗产品的方法。

“我们成功的关键因素之一，就是把信息化作为了关键的启动工具，而非在事后才想到这一手段，” Kjellson说道，“研究过程中的每一部分，都会涉及大量的数据整合和适当的机器学习，以便从每一次实验中都能获得最大收获。”

Pact计划在明年开始第一次新药临床试验的申报。

Byers表示，Pact诊疗方案的目标是运用产品来增强患者自身的免疫系统，而非研发一个优于患者自体免疫系统的产品来代替它。他指出，包含6月份在Nature Medicine上发表的关于有耐药性的转移性乳腺癌的研究在内的，有关肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的文献研究表明，靶向新抗原内源性T细胞可以有效地对抗肿瘤。

“TILs和检测点抑制剂都表明，患者体内本身就存在拥有显著治疗效果的T细胞，”Byers说道，“我们正试图充分利用免疫系统的这一特质，从中提取出最优的T细胞抗原受体（TCRs），然后尝试制造出合成的TIL。”

疗法的基础是内源性TILs疗法，具体包含从切除的肿瘤组织中扩增、筛选，以及过继转移其中的一组T细胞。

Pact通过将新抗原特异性TCR融入从患者血液中新提取出的淋巴细胞中，来制备出合成TILs。Byers表示，“我们的优势在于，可以制备出患者所需的具体的细胞类型和细胞数量。”

不同于标准化的TIL疗法，Pact的疗法直接从血液，而非培养的肿瘤样本中，来分离靶向新抗原T细胞，这意味着这一疗法可以用于治疗肿瘤中T细胞含量偏少的患者，以及那些难以获取肿瘤样本的患者。

Pact技术联合创始人James Heath表示，公司的目的是为每一位患者“设计和提供”类TIL免疫应答。Heath现在是西雅图系统生物学研究所的所长和教授，他在加州理工学院的实验室研发了基于纳米粒子的免疫分析技术。

Pact的另外两位技术联合创始人分别为加州大学洛杉矶分校的医学、外科、分子和药理学教授Antoni Ribas，以及诺贝尔奖获得者、曾任加州理工学院校长的生物学教授David Baltimore。Ribas还是采用“合成致死”疗法治疗肿瘤的Tango Therapeutics Inc.的联合创始人。Baltimore也曾帮助创立免疫治疗公司 Immune Design Corp. 和 Calimmune Inc.。

Byers表示，Heath的被称作“imPACT”的磁性纳米技术是整个公司设立的基石，因为这一技术使得Pact可以从血液中发现并捕获新抗原特异性T细胞，通常这些细胞集中于肿瘤当中，而在血液里较为少见。“他们所解决的是，如何增加可捕获T细胞的复合物的亲和力，以便来捕获这些非常罕见的T细胞。”

这些纳米粒子的表层覆有蛋白质复合物，而这些蛋白质复合物里含有附着在HLA分子上的潜在的新抗原肽，同时这些纳米粒子还被可识别这些肽的DNA条形编码所标记。

此外，至少有包含Neon Therapeutics Inc.在内的其他公司，也在研发新抗原特异性T细胞疗法。不同于Pact采用磁性技术来分离新抗原特异性T细胞，Neon的NEO-PTC-01技术主要包含了名为NEO-STIM的离体共培养过程，在这一过程中，患者体内的新抗原特异性T细胞会被将变成新抗原的肽所刺激，从而进行扩增。2018年6月26日，Neon通过在纳斯达克上市，筹集到了1亿美元的资金。

Pact和Neon均拒绝就对方的技术发表评论。

为了进行个性化细胞疗法，Pact首先对患者的肿瘤组织样本进行DNA和RNA测序，然后运用生物信息化手段来识别导致肽突变的肿瘤突变。公司的算法可以推断哪些HLAΙ类分子上的突变肽可能会被CD8+T细胞所识别。

Byers表示，尽管Pact的生物信息学手段看起来和以往在新抗原癌症疫苗中普遍运用的手段很相似，但其主要区别在于，Pact并没有严格测算哪种新抗原将会最具免疫原性，而是广撒网之后交由它的imPACT免疫分析技术来寻找。

“在我们的算法中，我们不需要那么精准地去测算，”他说，“只需要保证所有的新抗原都已经被包含在内。”

Pact为每一位患者合成其个体所需的新抗原，然后把它们装载至重组后的HLAΙ类分子上，并将肽-HLA复合物组合成四聚体。公司用约10万个负载新抗原的四聚体，覆着在被DNA条形编码所标记的磁性纳米粒子上，并与从患者血液中提取的CD8+T细胞相混合，然后运用磁性技术分离那些同纳米粒子相结合的新抗原特异性T细胞。

之后，这些细胞将被置于微流控系统当中，这一系统可以捕获单独的T细胞个体，并能通过读取荧光DNA条形编码来识别出每个人的新抗原。

接下来，这些细胞将会从微流控芯片中筛选出，并被测序其TCRalpha链和TCRbeta链，之后TCRalpha链和TCRbeta链将会被应用至Pact的细胞疗法当中。

“只差一步，我们就可以证实新抗原的存在，并获得与这一新抗原相对应的TCR，”Byers表示。他还补充说，因为这些TCRs已经被胸腺的自身反应性所过滤，所以它们不太可能会脱靶。

公司还表征了新抗原特异性T细胞的基因表达，以便来发现哪些更适用于细胞疗法。

Byers表示，目前Pact运用imPACT技术可筛选出约100种预设的新抗原，随着公司对于有效新抗原的理解更加深刻，这一数字可能还会有所下降。

在从CD8+T细胞中识别出新抗原特异性TCR的序列后，Pact使用暂未公开的技术，将这些序列应用至从患者血液中提取的CD4+和CD8+T细胞中。

Byers表示，Pact“插入”新抗原特异性TCR序列，是一种消除T细胞内源性TCR的方法，以便在生理水平上呈现新TCR。

“我们需要尽可能制备出同正常T细胞一样的T细胞，TCR过表达可能并不是最有效的手段。”Byers说道。

制备的工程细胞通过培养而扩增，然后被重新注入患者体内。

根据Byers的说法，Pact可能会将含有单一TCR的细胞诊疗产品应用至临床，但计划会很快转向含有三个TCR的产品

公司目前还暂未确定这一疗法的指征。Byers表示，由于新抗原的存在与较大的肿瘤突变负担相关，Pact的疗法可能不会针对那些突变负担较低的患者，同时他补充说，疗法也将不会针对那些能被现有免疫疗法很好治疗的指征。

Byers表示，Pact希望通过调整其筛查系统，来使它能够用于筛查任何人类HLAΙ类等位基因，以便使这一治疗方法能被更多患者所使用。目前筛查系统只能用于HLA-A02等位基因，这一等位基因在欧洲人群中普遍存在，且是攻克TCR疗法的主要目标。

公司现在有能力针对每一种类型的HLA分子制作纳米粒子，尽管“为了使这一疗法能更好地应用于临床，我们还有许多工作要做。”Byers说道。

Kjellson表示，一个主要的风险是，Pact能否在申报第一次新药临床试验的计划时间内，将其生产流程“锁定”入美国食品药品监督管理局（FDA）所允许的范围内，这意味着公司需要引进合适的人才。

Byers表示，另一个风险是，虽然已有大量文献证明了新抗原特异性T细胞在免疫治疗中的作用，但是Pact能否可靠地找出具有强效抗肿瘤免疫力的T细胞这一点，仍然暂未得到证实。

“如果我们不能识别出最具治疗相关性的T细胞，那就可能会失败。因为一旦我们选择了错误的TCRs，那么即使其他的步骤都是正确的，也会无济于事。”Byers说道。

他认为，由于Pact的技术要求它为每一位患者做出一系列的实时决策，公司已经做好随时更新其选择新抗原和TCR的算法的准备。

“这使得我们有机会从每一位患者身上进行研究与学习，而这是以往的药物研发从未真正做到过的，”Byers表示，“如果我们可以将这些信息系统体系化，那我们的技术就能在每一次治疗当中得以完善。”

他承认公司需要和FDA合作，来明确哪些内容需要修正以及如何修正。“最坏的情况就是会进行别的审批流程，但我们仍会欣然接受，因为我们知道这将改进现有的治疗手段。”

Byers认为，就像在软件行业一样，产品概念在药物研发领域中，也会随着时间的推移而发展的更加完善。“我们还处于早期阶段，但随着软件最佳实践与科学最佳实践的结合，这会是一个非常有意义的时期。”

他表示，如果想要进入更大的市场，则需要有创新的准入标准的支持。Pact需要开始考虑“与临床护理中心合作，找出显著的成本改善方式，以便提升患者的体验，并改变临床护理流程，使患者在社区就可以接受治疗。”

“如果我们想要实现我们渴望达成的影响，并在长时间内保持公司的独立，那我们就需要开始思考未来了。”他说道。