易基因 - 组学前沿：癌症组织和血液的宏基因组测序揭示了细菌、病毒和癌症之间的新联系

易点评

癌症可能是由于宿主组织被细菌和病毒感染所诱发的。而这类致癌过程背后的机制主要有两类：一类是病毒将自身遗传物质整合到宿主基因组中从而导致致癌病毒蛋白的表达，而另一类则是细菌所导致的慢性炎症引发的组织癌变。随着基因组测序技术的快速发展，快速准确的获得大量的测序信息变得越来越容易。因此，在本研究中作者利用了3025个全基因组测序的数据库和相应的RNA-seq结果来深入的解析病毒、细菌和癌症之间的新联系。研究出的成果不但填补了目前科学界在这方面的空白，还提供了一个详细的、史无前例的病毒、细菌和癌症之间的关系网络，为未来的研究和进一步实验提供一定的参考。

背景

细菌和病毒感染已被广泛认为是癌症的主要诱因。致癌病毒的典型例子是人乳头瘤病毒(HPV)，它会导致宫颈癌；而乙型肝炎病毒，则会导致肝癌。病毒致癌的主要机制是：病毒会整合和破坏宿主基因组同时导致致癌病毒蛋白的表达。

致癌细菌的一个主要例子是幽门螺杆菌，它可以引起胃腺癌。与致癌病毒相比，细菌的致癌机制是完全不同的，主要是由一种慢性的临床感染引起的持续性炎症。而对于感染和癌症之间是否存在联系，科学界目前已经得到了初步的证据，但同时存在着相互矛盾的发现，这一问题引发了广泛的争论。最具代表性的一个例子是，在结直肠癌的整个癌组织中都可以发现高水平的具核梭杆菌，其水平远远高于良性腺瘤组织或健康结肠粘膜中具核梭杆菌的水平。鉴于致癌机制的多样性，很可能还存在着其他致癌病毒和细菌，但目前尚不明确。

大规模并行测序技术的发展使得同时获得大量的数据成为可能，这些数据提供了不同组织的基因组、转录组和表观基因组的相关信息。通过对数据进行分析，人们在其中发现了一些非宿主来源的信息，这些信息要么是由于基因组整合的结果，要么是因为组织本身中存在的病毒或细菌所导致的。虽然目前已经进行了一系列研究，来揭示感染和癌症之间的新联系，但这些资源仍没有得到充分利用。因此考虑到上述原因，本研究利用所收集到的3000多个全基因组测序结果，对病毒、细菌和癌症之间的联系进行了深入的探索。

与癌症相关的细菌和病毒的分类

在3025个样本的19项研究中，总共有3,534,707个reads被注释为细菌、病毒或噬菌体(图1D)。同时在所有样本中，总共可以识别出218个种级分类群(图1G)。其中，大肠埃希菌和痤疮丙酸杆菌是所有样本中检出最多的两种细菌(图1H)。为了控制样本之间测序深度的差异，通过将所有原始reads数除以109对所有原始reads数进行归一化(RPPB)。在不同物种以及不同组织中一些细菌、病毒的RPPB计数如图1所示。

图1

细菌和病毒分类群与患者或癌症表型之间的无偏连锁分析

除了将上述确定的分类与患者或癌症表型相联系外，作者还利用泛癌方法并通过分别分析每种癌症类型，对细菌和病毒分类群的检测与患者或癌症表型(例如年龄、存活、性别、已知癌症基因中的体细胞突变的数量等)之间的联系进行了无偏分析。当单独分析癌症类型时，发现了以下几个联系。一组细菌分类与前列腺癌老年患者有关(图2L)。在慢性髓系异型增生中检出假单胞菌也与年龄有关(图2Q)。在癌症特异性分析中，检出Ralstonia pickettii与肾癌患者存活率的提高有关(图2O)。在前列腺癌中，痤疮丙酸杆菌RPPB的增加与癌症基因突变数量的减少有关(图2N)。

图2

基因水平转移

病毒核酸整合到人类宿主基因组中是人们公认的致癌机制。乙型肝炎、人乳头瘤病毒和Epstein-Barr virus（EB病毒）的整合存在大量证据，它们分别与肝细胞癌、宫颈癌和淋巴瘤有着重要的因果联系。此外，一些基因从细菌水平转移到癌组织的证据已经逐渐引起人们的注意。

为了在本研究所使用的数据库中找到细菌或病毒DNA整合到人类宿主基因组中的证据，为此作者开发了一个新的分析流程。通过分析发现，肿瘤组织中乙型肝炎的整合率最高(9.62%)。同时，在最终筛选的分类群组的列表中，没有证据表明所有物种都存在基因水平转移现象，除了乙型肝炎。

基因差异表达分析

利用现有的肿瘤组织RNA-seq数据，对所有细菌、病毒分类群和癌症组合进行了差异基因表达分析，其中至少有5名患者的100个以上的RPPB与各自的分类群匹配。在慢性淋巴细胞白血病患者中发现了差异表达基因(q<0.05)，图3A展示了慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者肿瘤组织标本中所有差异表达基因的热图(q<0.05)。

总体而言，检测到Gordonia polyisoprenivorans的患者表现出一种独特的基因表达模式，即有丝分裂细胞周期水平降低，DNA损伤反应增强，凝血功能降低，巨噬细胞活化减少(图3C)。相反，检测到Human Mastadenovirus C的患者表现出另一种基因表达模式，即B细胞增殖增加，肿瘤坏死因子和白细胞介素β1的产生减少，活化的T细胞增殖减少。此外，检测到Human Mastadenovirus C的患者的肿瘤组织基因表达模式的改变表明DNA损伤反应明显降低(图3D)。

图3

结论

总之，本研究提供了一种前所未有的细菌和病毒分类群与癌症之间联系的关系网络。除了已知的关联外，还在多个癌症实体中确定了细菌、病毒和癌症之间的几种新的关联，为进一步的研究和实验验证奠定了基础。

公司介绍

深圳市易基因科技有限公司（E-GENE）成立于2013年，是位于深圳市坪山区的国家高新技术企业。公司致力于以表观遗传学为核心的技术与产品开发，涵盖高通量测序、生命科学研究和体外诊断等领域。

公司主要以表观基因组学、宏基因组学和转录组学为核心业务方向，并整合代谢组学和蛋白质组学内容，为科研院所、医院和生物医药公司等提供国际领先的高通量测序和生物信息学数据分析技术服务。公司的研发团队在以表观基因组学为核心的多组学整合分析方面具有丰富项目经验，在复杂疾病发病机制、动植物发育调控和分子育种等研究场景可以为客户进行多水平（DNA, RNA和染色质）表观遗传修饰注释、转录和转录后水平调控机制、基因表达模式、单细胞组学、营养与菌群代谢物和宿主基因组互作关系等内容的研究提供帮助。公司还自主开发了血浆游离DNA甲基化高通量测序文库试剂盒、微生物样品采集与保存试剂盒等，助力生命科学研究。公司与国内外多家知名企业和单位建立了战略合作关系，共同致力于为生物医药领域和生命科学研究提供性能卓越的产品和优质的服务。如果您有任何技术、科研上的问题和需求请联系我们！

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