基于图特征混合学习的功能网络组织动力学

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导读

在系统水平上理解人脑活动的组织原则仍然是网络神经科学的主要挑战之一。在这里，作者介绍了一种基于图学习的完全数据驱动的方法，以从区域平均时间轴中提取有意义的重复网络模式。作者使用了图拉普拉斯混合模型(GLMM)，这是一个生成模型，将功能数据视为在多个基础图形上表达的信号集合。通过利用脑区活动之间的协方差，可以在不利用结构信息的情况下进行学习。为了验证该技术，首先将其应用于已知实验范式的任务fMRI中。结果发现每个图形在每个时间点出现的概率与任务时间一致，而任务的每个时期(epoch)相关空间模式则与之前使用经典回归分析建立的激活模式一致。进一步将该技术应用于静息态数据，从而提取与已知大脑功能激活模式相对应的图形。GLMM能够完全从功能活动中学习图形，在实践中，这些活动显示了与结构连接组的高度相似性。在不同任务和静息态数据中，默认模式网络(DMN)可以由该算法捕获。因此，作者将这个网络内部所对应的状态和结构进行了比较。

总的来说，这一方法使我们在不需要结构连接组信息的情况下，推断出相关的大脑功能网络。此外，本研究克服了时间序列窗口化的局限性，将整个功能信号反馈给GLMM，并忽略对信号子部分的关注。

1.引言

功能性磁共振成像(fMRI)是探测人脑功能结构的独特工具。具体来说，在静息态(RS)期间，虽然没有任务或外部刺激，但血氧水平依赖(BOLD)信号的自发波动在脑区之间是同步的。在健康人群和临床人群中已经发现了一系列功能网络。这些功能网络包括感觉区域和更高级的认知区域，如默认模式网络(DMN)，通常在外部导向任务中显示活动减少，而在内部导向任务中变得更加活跃。

对了解人脑内在功能组织的兴趣推动了许多新方法来处理RS。传统功能连接(FC)通过测量区域平均时间序列对之间的皮尔逊相关性构成一个单一的全脑功能连接组。因此，FC是使用全RS扫描进行计算，其本质上是假设一个“静止”的关系，但也已经提出了一些“动态”的扩展，承认FC的时间波动。其中一种常见方法是滑动窗口技术，将时间过程分割成时间窗口，这样就可以得到一个随时间变化的FC矩阵。然后，通过图谱指标，或降维方法，如奇异值分解(SVD)，k均值聚类，或分层聚类，进一步分析，提取最相关的大脑模式。FC是脑区之间互动活动的特征，这些动态发生的FC模式的时间尺度受到时间窗口长度的限制，空间特异性则受到FC性质限制。因此，贝叶斯和概率方法是从全脑数据中提取重复活动模式较好的例子。在神经影像学中，已对这些方法进行了探索，目的是应用无监督学习来估计不同的隐藏时间状态，例如，用隐马尔可夫模型(HMM)以进行激活网络分析。

虽然动态FC模式是通过观察二阶统计的波动（即相关性）产生，但存在另一种情况，即基于瞬时活动的大脑状态可以获得更短的时间尺度，直接解释经验性的BOLD时间过程。

作者提出了一个新的框架来估计多个功能状态，使用最近引入的基于贝叶斯的生成模型，即图拉普拉斯混合模型(GLMM)，其适用于在不同图中表达的混合信号。为从数据中推断出有意义的图结构，近期提出几种图学习技术。由于这些方法的即时性，消除了关键参数，如窗口长度的选择。

图学习表示数据结构的一般方法始于Dong等人(2016)，他主要研究图拉普拉斯矩阵推断，它增强了推断图的数据平滑性。使用更有效的解决方案，基于字典的方法假设信号可以建模为局部图字典原子的稀疏组合。多图推理方法包括时变图工作，其中时间信号反映了几个图的结构，每个图在预先定义的时间段都是活跃的。Gan等人(2019)通过贝叶斯先验提出，所有推断图的稀疏模式应该是相似的。上述工作要么只关注推断一个图，要么已经为每个需要推断的图预设了一组信号。这种强烈的假设在RS fMRI数据中是不现实的，因为在这些数据中已存在大量的动态功能网络。通过诉诸GLMM，同时学习多个图结构（由图拉普拉斯矩阵表示），并分别学习节点激活模式。此外，结合这两个要素，将大脑信号分解成具有一定概率的簇。这三个要素共同构成了这里所说的状态(state)。

有趣的是，当作者用任务fMRI数据验证这种方法时，观察到的概率反映了实验范式各阶段的动态，尽管这些对该方法来说仍然未知。与其他HMM框架不同，这里既没有马尔科夫假设，也没有对时间轴进行任何约束。通过更加灵活的处理，仍然能够捕捉到有意义的动态。

作者还发现，提取的状态包括与先前观察到涉及相应任务的区域一致的脑区。然后，将GLMM应用于RS数据，并获得了支配自发互动脑区最普遍的状态。

总的来说，该方法使研究者们能够重新审视大脑功能和基础结构之间的关系这一神经科学的基本问题。由FC估计结构连接的传统方法，没有考虑大脑活动的波动，因此，结构-功能联系也随时间推移进行不同探索。因此，本研究表明，预估的图拉普拉斯矩阵显示了与SC的相似性。此外，在所有任务中，以及RS中，最明显的大脑模式始终是默认模式网络(DMN)。不同研究试图捕捉DMN在不同神经条件下的差异。这就是为什么在所有任务范式和静息态下的休息时段中，作者最终将注意力集中在DMN模式估计的异同上。由此产生的问题是，产生各种DMN图的连接结构的差异如何与大脑的基本解剖结构相关。

最后，作者利用相异性得分来衡量认知关联的水平：得分越相异，越表明该网络属于更高的认知水平任务，与经典皮尔逊相关性相比这是一种更适合的比较方法。

2.材料和方法

2.1 数据及预处理

本研究使用的MRI数据来自人类连接组项目(HCP)。MRI采集协议已有详细描述和介绍(故这里不再赘述)。使用了50名受试者的数据，包括4次RS扫描（每个像为1200，共4800帧），以及各含2个sessions的任务态fMRI数据（即工作记忆、关系记忆、社交、语言、情感和运动任务）。功能图经历了标准的预处理步骤。所有功能图像首先重新调整为每个参与者的平均功能像。使用刚体配准法(SPM12, https://www.fil.ion.ucl.ac.uk)将重新调整后的像配准到结构性T1数据上，并进行去趋势处理（即常数、线性、二次），以消除信号漂移。然后，使用FWHM为6mm的高斯核对图像进行平滑处理。最后，使用自动解剖标记(AAL，90个区域)图集，将其重新切片到原生fMRI空间，以分割fMRI像并计算区域平均fMRI BOLD信号。每个受试者的结构和扩散加权MRI数据均从HCP下载，并使用MRtrix3 (http://www.mrtrix.org/)进行处理。使用单层(b=3000)多组织来估计响应函数，而纤维束方向分布函数则使用8阶约束球面进行卷积计算。通过使用确定性示踪成像生成示踪图，输出流线约为2×107条，并从白质中选取种子。纤维密度被用作定义单个SC的指标，其计算方法是将连接AAL图谱中每个成对区域的纤维总数与平均纤维长度和两个区域的平均大小相除。对区域大小进行归一化是为了确保连接的强度不偏向于ROI的大小。最终的SC矩阵是通过对所有受试者的所有SC矩阵进行平均而得到。

2.2 图拉普拉斯混合模型

GLMM是一个生成模型，假定观测值属于不同类型的信号，具有不同的基础图结构。图是未知的，由其图拉普拉斯矩阵建模；即L=D-A，其中D是节点度的对角线矩阵，而A是加权邻接矩阵。

模型估计问题是拟合观测数据来恢复信号簇、相关激活模式以及图形结构。观察到的fMRI信号被分为由不同未知大脑激活模式定义的簇。该模型恢复了这些簇，其特征是图拉普拉斯，以及每个簇发生的概率。这些图拉普拉斯带来了关于大脑网络激活模式（估计平均值）、大脑功能连接结构（拉普拉斯）和动态（时间函数的发生概率）的信息。

每个观察到的信号xm∈RN属于一个团簇k，由图拉普拉斯Lk∈RN×N和均值μk∈RN表示。二元潜变量zm∈RK有一个非零值，它表示xm所属的团簇k。概率αk定义了xm属于团簇k的先验概率分布，即p(zm,k=1)=αk，∀m。

最后，图拉普拉斯LK∈RN×N对相应图信号的平滑变化进行建模。因此Lk中的大边缘权重值捕获了以类似方式改变其值的顶点对。这些连接可以看做处于某种状态的两个顶点之间的部分关联。

在这些假设下，每个团簇k中的信号都遵循图拉普拉斯x~N(μk，

)的高斯分布，其中Lk=Dk-Wk。

对表示信号归属的潜在变量z进行边缘化：

此处应确保所有Lk为有效拉普拉斯矩阵，L={L|Li,j=Lj,i≤0，∀i≠j＆

Li,j=0，∀i}。等式(6)和(7)应保证α定义一个有效的概率测量。

2.2.1 GLMM算法

考虑到数据矩阵X∈RN×M中观察到的N维信号，作者试图恢复生成模型(4)的参数。为此，作者将研究参数的最大后验(MAP)估计：概率α=α1，…，αK，平均值μ=μ1，…，μK和图拉普拉斯L=L1，…，LK。即，假设数据已经从通过图拉普拉斯定义的分布(4)中独立采样。此外，考虑到(5)中给出了对图结构的约束，以及可能的图先验信息（如稀疏性），作者对模型的后验分布进行了最大化处理：

这一问题没有封闭式解决方案。它可以通过后验概率γ∈RM×K，其中γm,k模拟信号xm属于团簇k的概率：

参数α，μ和L可以利用期望最大化(EM)算法来迭代估计，其中图拉普拉斯系数L通过图学习方案进行估计。

图学习步骤包括通过p(Lk)施加的图形先验，其中稀疏性先验有助于控制解决方案的稀疏性/密度，并通过以下正则化项直接执行：

对角(Lk)是来自Lk对角线值（节点度）的向量，‖Lk‖2F,off是Lk中非对角线值的Frobenius范数。图学习问题提供了稀疏的解决方案，尽管增加β1,k会加强图的连接性，增加β2,k会提高密度。关于该部分算法的详细推导和分析，请参考附录。

2.3 fMRI数据应用

本研究的工作流程如图1所示。作者建立了一个数据矩阵X，其中包含AAL所有90个区域的时间序列。然后将所有会话和被试的时间序列关联，形成一个巨大的数据矩阵Y后，再将其输入到GLMM算法，该算法学习数个图拉普拉斯(LK)，每个图的平均值(μK)和信号聚类概率(r)。平均值和图拉普拉斯代表整个人群，而概率可以根据特定被试来解释，因为每个时间点都有一个概率。然后，通过证明任务范式的时间由所有受试者的平均r值捕获，以任务fMRI为基准来验证拟议框架的性能。为了有与实验时间相当的时间尺度，作者对各受试者的概率r进行了平均。

通过给每个节点赋予反映其平均激活的颜色将每个状态的图形表示可视化，每个脑区都与推断拉普拉斯计算的加权邻接矩阵相连。激活模式也因其聚类概率(r)而与发生的概率相关。这能够将每个状态与一个任务实验阶段相联系。

通过将数据分成两部分，在两组中平行运行GLMM，并专门匹配激活模式(μk)，模型超参数经网格搜索进行了优化。聚类数量的优化(K)也是以所获得的聚类概率与任务范式的一致性为指导。不能期望K与任务数相对应，因为无法排除一个状态对应多个任务时期的可能性。因此，根据预估r与实验任务范式的一致性，反复改变K来评估结果。在这样做的过程中，作者观察到，无论建议的聚类数K是多少，有意义的网络模式集都是一样的。此外，以这种方式改变K的结果有更好的整体准确性，表明最佳聚类数量可能与通过更传统方法估计的数量不同。作者把这种方法表示为K-r迭代同质性。

另一方面，RS数据缺乏基础事实，所以聚类数量K是根据优化的剪影测量和共识聚类程序选择的，这是一种基于重采样的最优类发现方法。最终，K根据上述程序进行改变，以捕获多个网络。在实践中，改变集群的最佳数量似乎并不影响最终的估计，相反，它为推断更多或更少的网络提供了可能性。

图1.一般工作流程：从fMRI信号到状态提取。

2.4 学习功能图与大脑结构比较

GLMM不仅解决了聚类问题，而且还估计了拉普拉斯代表的直接相关矩阵，与高斯混合模型不同，GLMM进行了隐性降维，同时出现了更多可解释的结果。与其他聚类方法相比，该算法的重要优点之一是对图拉普拉斯的估计，直接估计其逆LK-1，不仅有助于获得更有意义的大脑模式，而且还传达了更多有关聚类的信息和细节，使功能连接矩阵与结构连接组进行直接比较。

DMN在所有分析的数据集状态中强烈出现，因此用典型指标（Pearson相关性）对它们进行相互比较，主要侧重于激活模式(μ)。用于比较的DMN是从任务和RS数据中提取。在RS中，仅依靠于相关脑区激活模式的可视化，而在任务数据中，可以通过r概率来验证相应的动态状态的发生，并匹配相应的实验休息时段（也就是任务block之间的休息时段）。这为作者评估的大脑网络提供了额外的验证。

此外，作者还通过使用频谱欧几里得差异来比较每个DMN状态的连接矩阵和DW-MRI的SC。比较的方法是首先将每个图的加权邻接矩阵(A)从拉普拉斯(A=D-L)分解为它们的组成特征值和特征向量。在对函数矩阵A和结构矩阵进行归一化处理后，A的特征谱用Procrustes算法进行转换，以匹配SC的特征向量的排序。

Procrustes变换输出旋转矩阵，用于检索变换后的（功能）特征值。尤其是给定由变换产生的旋转矩阵Z，旋转特征值的计算方法如下：

其中W是考虑的功能网络的加权邻接矩阵，E是其原始特征值的向量。

频谱欧几里得差异反映了每个任务中学习图与SC定义的解剖图之间的相似程度。因此，每个网络都会有一定的距离得分，表明该函数与结构的耦合程度：参数越小，估计的图形就越接近结构。随后，这些分数被归一化并进行排序，查看从不同任务和RS中估计的多个DMN与结构的差异。

3.结果

3.1 估算网络时间序列与任务范式的时间一致

GLMM算法的三个重要元素：(1)活动的方式或中心；(2)图拉普拉斯形式的连接矩阵；(3)每个网络的时间活动概况在每个时间点发生的可能性。即使没有给GLMM提供任何关于时间的信息，提出的框架仍为考虑的每项任务提取了一致的大脑活动模式，以及一个与实验范式一致的时间轮廓。图2显示了六个与任务条件重叠的选定任务的预估时间轨迹，这些条件由背景颜色来区分。每项任务在任务块之间都有静息时段，并与相应的默认模式网络A4一致。可视化状态数量的选择如2.3所述，由K-r迭代同质性驱动。

语言任务的状态2和3分别捕捉了受试者经历故事和数学阶段的时刻，而状态1则对应于任务的静息阶段。对于社会任务，状态3持续捕捉RS时段。但是，状态3的图示可能性(r)对应了两个任务阶段，因此该方法并没有区分心理和随机的条件。另一方面，状态1捕捉到了静息期和任务期之间的转变。同样的观察也可以在其他任务中进行，尤其是运动、关系和工作记忆。在这些任务中，有些状态捕捉到了阶段之间的过渡，并确定了它是静息和任务条件之间的过渡还是两个不同任务条件之间的过渡；例如，关系记忆中的状态2捕捉到了条件关系和匹配之间的转换，而状态4捕捉到了静息态和两个任务中的任意一个间的过渡。另一个一致的状态是运动任务的状态1，无论估计的状态数量如何，它总是存在，可能与实验范式中的舌头运动相对应。

图2.根据选定任务范式估计时间序列。

3.2 GLMM捕捉到与每个任务对应的激活模式和一致元分析特征

为更好解释这些状态，并最大限度地提高预估r与实验任务范式的一致性，将任务条件的数量设定为最佳值。图3(A)和(B)分别显示了语言和情感任务的一组代表性GLMM结果。除了之前显示的r概率外，GLMM还恢复了一个由节点表示的脑图，其颜色与估计平均值(μ)相一致。用红色表示的活跃节点（脑区）对应更积极的μ值。这些值代表了每个节点信号的平均激活度。节点的大小与它们的程度成正比，边缘则是根据推断的拉普拉斯系数估计出的加权边缘。虽然平均值给出了哪个节点最活跃的信息，但在此之上的图结构给出了这些激活之间的相互作用，即两个不同的激活之间的联系。

两项任务的RS阶段状态揭示了一种与DMN网络相对应的空间模式。它们虽然有相同的共激活模式，但连接方式不同。涉及状态2（编码数学条件）的区域包括（上和下）顶叶区以及额叶区（如额中回、额下回颞部）。这些区域与既定的对应数字和计算的相关区域十分一致。另一方面，状态3（故事条件）中的活跃区域是海马、额叶、双侧上颞皮层和前颞皮层，与先前观察的与故事处理任务有关的区域一致。

同时，情绪任务的状态2和3分别对应了恐惧和中性条件，在激活的区域方面有很大差异。“恐惧”触发了双侧中央回、枕上回和顶叶皮层的激活。这些区域涵盖了体感皮层，它不仅负责处理来自身体各部分的感觉信息，还负责情绪处理，包括生成情绪状态和情绪调节。同时，中性状态显示出与形状密切相关的视觉区域的激活。出人意料的是，作者发现杏仁核的平均值相对较低，众所周知，杏仁核通常在情绪匹配范式中激活。

另一个相关大脑模式是与运动任务有关，特别是与舌头运动。第一个状态不仅完美地捕捉了动态，而且还突出了岛盖、脑岛、丘脑、内侧和后部扣带回的激活，这与文献(Corfield等，1999；Xiao等，2017)描述一致。

图3.(A)语言任务和(B)情感任务范式的每个阶段所对应的状态。

3.3 静息态提取状态

以已知实验任务范式为基础，验证了所提框架应用于任务fMRI的结果后，将该方法应用于RS fMRI。GLMM能够捕捉到的RS大脑网络与前人研究一致。图4(A)显示了估计的大脑网络，以及各被试之间出现的均值似然及标准差。

图4(B)显示了每个状态在每个时间点上发生的概率(r)，以(A)中相同的顺序给出了状态活动概况。正如预期所示，作者观察到DMN高度发生。一个状态明显覆盖了视觉皮层的区域，另一个状态显示了与听觉网络和部分额顶叶皮层相对应的区域，还有一个状态包含了双侧颞叶皮层和脑岛，与突显网络相似。此外，本研究还发现左、右半球的激活是分别聚类的。

因此，GLMM利用现有的实证fMRI数据来近似图形，有趣的是，这些图出现了与文献一致且有意义的大脑网络。

图4.从静息态中提取的状态(A)对应于RS数据中的六个状态。(B)按照(A)中相同的顺序，举例说明了一名被试的每个状态的激活情况。(C)从静息态提取的DMN和从任务fMRI数据提取的所有DMN对应估计均值的空间相关性。

3.4 与DMN相似的学习图的比较

作者发现，与不同任务静息时段相对应的状态与DMN有着惊人的相似性。为了解恢复的DMN相关状态性质，作者计算了每个任务的DMN相关平均值(μ)和RS之间共激活模式的皮尔逊相关性，这一结果具有重要的拓扑学意义，因为每个节点代表一个脑区。图4(C)显示了从所有任务中提取的DMN相关状态和RS fMRI之间的相关性。每行的轴线按最低到最高的顺序对总相关度进行排序。低层次的感觉-运动（如语言、运动、休息）与高层次的认知（如工作记忆、关系记忆、社交和情感）之间出现分离。

这些共激活模式均高度相关，但语言、关系记忆和静息DMN与其他任务DMN呈现一定程度的负相关性。请参阅补充材料中的图A4，以直观地评估这些差异。

3.5 学习功能DMN图与结构的比较

在此，作者想通过简单的可视化和应用一些相似性或相异性指标来比较DMN相关的状态和结构。

如上所述，这些状态与不同任务数据集的静息阶段和RS中提取的DMN状态有关。

图5(A)显示了本工作中考虑的所有受试者的群体平均SC，图5(B)显示了加权邻接矩阵，计算为A=D-L，来自静息态DMN网络的预估图拉普拉斯基矩阵。邻接矩阵在视觉上比SC更稀疏。此外，状态矩阵和SC之间的直接比较（即跨连接的皮尔逊相关）显示，相似值r=0.48-0.63范围内，如图5(C)所示。值得注意的是，与传统FC-SC关系相比，FC是通过使用皮尔逊相关或部分相关的方式将区域间的BOLD时间序列关联起来得到的，而基于GLMM的状态矩阵与SC的关联性要高得多。它们在方法上没有统计学差异，即每个DMN与SC的相关性在所有方法中都是相似的。

通过计算每个DMN的相异性频谱得分并按升序排序，发现存在“外部定向”或较少内省任务的趋势。该分数进行了归一化，以加强可视化。它只代表梯度，并不代表显著差异。

低认知水平的任务，如运动和休息以及语言，预计结构不相似性得分较低，因此与结构更相似。相反，更内省和“内部定向”的任务，如关系记忆、社交和情感，与结构的差异更大。图5(D)希望突出考虑DMN的梯度和顺序，以评估一个潜在的解耦指数，建立一个可能应用于元分析的框架。

事实上，即使所有任务中休息时段所识别的大脑模式包含了DMN的关键区域，但相应状态矩阵的连接结构不同，这表明大脑区域连接的方式有特定于任务的机制。

图5.学习拉普拉斯计算的加权邻接矩阵及其与结构连接组的关系。

4.讨论

4.1 总体结论

作者提出了GLMM框架，用于解释基于生成模型的大脑活动。能够获得具有以下特征的状态：(1)区域激活水平的空间模式；(2)描述区域相互作用的基础图；(3)随时间变化的可能性。

首先，作者通过证明提取的模式与既定任务相对应的神经生理学描述相一致来验证此方法。就算没有为GLMM提供时间信息，这些状态在每个时间点发生的概率能够捕获任务范式的时间。令人惊讶的是，超参数也是通过只关注激活模式进行优化。因此，该算法没有关于时间的线索。

将状态数设定为与任务时段相当的数量，可以对每个状态的任务范式有更简单的可视化和更清晰的解释。一个状态可能对应于一个任务组合，反之亦然。当状态数显著多于任务时段数时，最突出的激活模式是以内侧前额叶皮层、后扣带皮层和角回激活为特征，这些通常与默认模式网络有关。此外，在任务fMRI数据的休息时段，它们相应的时间动态总是以高似然为特征(r)。

其次，作者将该方法应用于RS数据，揭示了一些著名的RS网络的贡献，如DMN、视觉、听觉/注意力和突显网络。最后，利用预估图拉普拉斯矩阵来了解各区域的相互作用，以及这些相互作用的强度与从DW-MRI获得的潜在大脑结构的关系。研究结果发现，从图拉普拉斯计算出来的邻接矩阵与SC的相似性比传统定义的FC矩阵更接近，后者是通过时间序列的皮尔逊或部分相关所得到。本研究结论是，即使直接输入实证fMRI数据，且没有任何额外结构信息时，GLMM估计的图通常与结构更相关。

由于在所有的数据集中都发现了与DMN相关的状态，作者对空间模式进行了比较，以评估它们之间的关联性。

对相关值进行排序，发现了低级和高级认知任务之间的区别。值得注意的是，这些相关性可以通过观察哪一脑区有正或负激活(μ)来解释。语言中预估的DMN与从其他任务中预估的DMN相关性很低，因为对应额下回和颞回、海马、杏仁核和裂缝的节点具有相反的符号值。

使用频谱方法对矩阵进行比较也显示了低级和高级认知任务的类似趋势。考虑到图拉普拉斯，将DMN相关图形与SC进行比较，有利于评估共激活模式在连接性方面的支持情况，这是使用GLMM的主要优势之一。

本研究方法的局限性之一可能在于所有受试者数据在时间上的联结，因此作者假设参数在整个人群中是恒定的，但因为脑指纹可以在RS fMRI记录的基础上可靠实现，这一做法显然过度简化。尽管如此，作者能够构建一套代表整个人群的地图，这可能有助于作为健康人的规范模型，在临床环境中评估患者。大脑网络中存在与自闭症、阿尔茨海默病和其他神经系统疾病有关的功能差异。此外，在观察r概率的时间动态时，可以考虑主体的特殊性，因为时间性在脑指纹中也起着关键作用。

4.2 估计的图拉普拉斯算子符合DW-MRI的结构连通性

皮尔逊相关已被广泛用于测量不同脑区之间的FC。然而，方法的简单性也伴随着一些局限性：它只反映了所有时间点区域间关联的平均测量，而忽略了大脑功能的动态性质。此外，因为该混杂效应固有的传递性质，它无法避免由与第三区域关系引入的混杂效应，提供成对区域之间直接关系的证据。为解决这个问题，部分相关已被证明可以通过回归其他变量的影响来改善结果。GLMM方法通过直接估计拉普拉斯矩阵来描述一个状态的连接状况；例如，图5(B)中GLMM邻接矩阵比FC矩阵更稀疏，甚至比SC更稀疏，因为正则化控制了稀疏性。作者在图5(C)中展示了，GLMM邻接矩阵与SC的相似度高于FC变体。与经典FC不同，GLMM邻接矩阵包括网络内各区域之间的直接相互作用，而不包括依赖于其他相关区域的间接关联。出现这种现象是因为建立在高斯图式模型上的GLMM可以证明具有上述特性。此外，GLMM方法是一种动态方法，每个GLMM矩阵对应了特定时间点（即，每个任务时段原来对应一个特定状态，因此也对应一个特定矩阵）。在先前的工作中，当应用滑动窗口分析而非静态FC时，FC和SC之间的相似性存在波动。

如图5(C)所示，GLMM的状态矩阵与SC的相似度更高。这可以解释为，这些特定状态的图，其边缘反映了显示同步变化的成对区域。在这种情况下，因为作者具体比较了静息态和所有任务态下DMN对应的图，所以学习图的边缘揭示了定义在构成DMN区域上的信号是如何与所有其他区域同时波动的。因此，这些由GLMM恢复的图提供了对功能连接网络更准确的描述。作者推测，它们与SC的密切相似性支持了之前的研究结果，即大脑活动是由其解剖学骨架所形成。

从不同DMN与SC相关性的标准差中可以发现，在选择的相同FC方法中没有统计学上的差异，但在应用谱系异质性和不同条件（超参数）运行GLMM时，始终发现类似的趋势。

GLMM提供了一个很好的工具来描述整个人群的功能连接，并与结构进行有意义的比较。因此，在未来的工作中，这种方法可以更好地用于评估患者的这些差异。

4.3 功能状态和结构连接组之间的距离反映任务梯度

基于频谱距离的相异性得分可以解释为每个状态的功能-结构解耦指数。每个DMN相关状态都与一个表示它与结构距离的数值相关。功能-结构距离的度量能够将低级任务与高级任务分开。正如以前的工作所示，任务参与在调节DMN以执行目标导向行为方面发挥了作用。即使受试者处于休息状态，他们也有不同程度参与。

人们对分解DMN在不同任务中的作用十分感兴趣。在此，我们重点关注DMN相关状态在功能上如何连接，以及它们与SC所反映的解剖学距离。值得注意的是，结构-功能解耦允许区分不同任务。因此，如Elton和Gao(2015a)所示，DMN可能通过与任务相关脑区的灵活耦合在内部和外部任务中发挥巨大作用。

然而，需要强调的是，这个指标是作为一个简单工具进行介绍，用于功能网络在结构方面（不）相似性的分类。这个指标非常依赖于SC和FC生成的选择，而且没有统计学上的差异：分数归一化，以便更好地进行可视化。如图5(C)所示，使用传统皮尔逊相关性也能发现所强调的趋势。此外，这种梯度也可以通过观察连接的密度进行解释。

4.4 方法论观点

对静息和任务期间的功能成像数据进行动态分析已经持续了十年。自其诞生以来，方法学已经产生了巨大进步，从动态的角度探究大脑功能组织。对现有方法学工具进行全面回顾，并分将其为四组：(i)滑动窗口关联，(ii)帧分析，(iii)状态建模，以及(iv)时间建模。作者认为本研究中提出的技术是状态和时间建模的整合，据此，GLMM方法提供了以活动和连接为特征的状态，以及状态时间过程，类似于隐马尔科夫模型(HMM)能够捕捉各种大脑状态及其在每个时间点发生的可能性。与HMM不同，GLMM不假设任何马尔科夫过程，并且与高斯混合模型(GMM)不同，它直接从平均BOLD数据中提取包裹大脑区域内的状态，而没有如PCA等降维步骤，这一步骤通常需要应用GMMs，原因则是在GLMM中通过对推断图形施加拉普拉斯结构来进行隐性降维。这一模型已证实在高维任务中的表现优于标准聚类方法，即使在数据中没有先验固有图结构的情况下，也能实现更好的聚类精度。此外，推断的拉普拉斯为本研究结果增加了强有力的可解释性，为进一步分析和理解大脑网络提供了多种可能性。提取的个体图结构描述了构成状态的区域的相互作用。除了加强对脑区间相互作用的视觉理解外，这些图还能进一步比较不同脑网络，如图4和图5所示。

同时，活动时间过程的提取是该方法所强调的一个相关方面：在传统方法中，功能图代表功能连接组，反映了所有脑区（节点）的大脑信号之间统计学的相互依赖性。这种方法的主要问题是，人们需要定义时间窗口，而这些窗口的大小可能会使分析出现偏差。此外，输入GLMM算法的是串联的原始fMRI信号，因此实验范式对算法而言是完全未知的。然而，r值（属于一个聚类的概率）不仅能捕捉到任务的实验条件，而且还能提取出网络活动模式，这些模式与以前使用经典回归分析建立的知识相一致。

该模型的一个特点是对高斯施加了一个特殊结构，并带来了一定优势。也就如Petric Maretic和Frossard(2020)所示，与标准高斯混合模型相比，该模型在高维环境下非常稳定。

此外，用这种方法得到的图形拉普拉斯矩阵具有高度的可解释性。因此，该方法可以直接应用于基于图集的时间历程，且不需要事先解决任何降维问题，提供的结果可以直接与所考虑的图集相联系，使结果更容易解释。

4.5 技术局限性

虽然本研究提出的方法允许捕捉更多估计大脑网络的信息，但它仍存在局限性，主要是对一个非常复杂问题的过度简化。首先，该方法假设每个fMRI信号正好对应一个图，即一个大脑网络。拟合模型时，它确实返回了信号属于每个状态的概率，但这与假设一个信号实际上起源于几个神经网络的组合有很大不同，由于血液动力学时间尺度的时间重叠，这种现象很可能在实践中出现。此外，该方法没有规定任何时间限制。尽管实验模式对算法来说完全未知，r值（属于一个状态的概率）也能捕捉到实验条件的时间。

这一观察帮助研究者验证了该方法，表明即使没有时间信息，也能获得有意义的状态。

最后，可以将文献中的额外信息纳入图推理问题，从而获得更准确和可靠的结论。这些局限性可以在未来的工作中解决。

5.结论

本项研究提出了一个新的框架，用于揭示大脑活动的动态表征。提取状态图是稀疏的，且主要捕捉由基础SC支持的连接。

DMN相关状态和SC之间的相异性程度可能有助于任务之间的区分，其趋势可以通过在不同条件下多次运行该算法而得到复制。即使大多数DMN功能连接矩阵没有统计学上的差异，频谱距离可以较好地近似FC携带的矩阵信息，并可以成为一个解耦指标，在未来工作中通过元分析来研究行为特性。

总的来说，本研究结果证实了该技术在提供有意义的大脑活动表征方面的潜力。未来的工作可以将本研究的方法应用于临床环境下的人群研究，或聚焦于更多特定被试的分析上。

原文：Dynamics of functional network organization through graph mixture learning.

https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2022.119037

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