基于配体的药效团建模和虚拟筛选研究设计新型HDAC2抑制剂

摘要：组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)属于组蛋白去乙酰化酶(HDAC)家族，已成为多种癌症治疗的治的重要治疗靶标。在Discovery Studio中使用3D-QSAR药效团生成(HypoGen算法)模块，对两种不同化学类型的48种抑制剂进行药效团模型构建。最佳的HypoGen模型包含四个药效基团功能，即一个氢键受体(HBA)和一个氢供体(HBD)，一个疏水(HYP)和一个芳族中心(RA)。运用20个化合物对该模型进行验证，然后该模型被用作3D查询模板对NCI和Maybridge数据库进行虚拟筛选，并通过Lipinski’5原则进一步筛选，最终从NCI和Maybridge数据库分别筛选到24和382个苗头化合物，并用HDAC2（PDB：3MAX）的活性位点进行了分子对接。最后，NCI数据库中的NSC108392、NSC127064、NSC110782和NSC748337以及Maybridge数据库中的MFCD01935795、MFCD00830779、MFCD00661790和MFCD00124221这8个苗头化合物被认为是新型的潜在HDAC2抑制剂。

基于配体的药效团建模和虚拟筛选研究设计新型HDAC2抑制剂

Ref：Advances in Bioinformatics. Published 26 November 2014, IF=2.197

链接：http://dx.doi.org/10.1155/2014/812148

一、研究背景

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是将蛋白组蛋白尾部的N-乙酰化赖氨酸基团去乙酰化，从而导致核小体结构收紧和基因沉默的酶。组蛋白有两种类型，即组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)存在于动物、植物、真菌、古细菌和真细菌中。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)控制基因表达和细胞信号转导，组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)在实体肿瘤中过表达，包括结肠癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌和肾癌、宫颈癌以及阿尔茨海默病。几种HDAC抑制剂正在临床试验中，即羟肟酸衍生物、苯甲酰胺衍生物、环肽和短链脂肪酸。FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤和其他异羟肟酸的首个组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂SAHA(亚磺酰苯胺异羟肟酸或伏立诺他)正在临床试验中。而基于配体的药效团建模是药物发现的主要工具，应用于虚拟筛选、从头设计和先导物优化。所以本研究作者使用苯甲酰胺衍生物生成药效团模型，并对组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)蛋白进行了虚拟筛选，以获得有关药物模型重构和虚拟筛选的知识，旨在构建基于组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)药效团模型的化学特征。

二、药效团产生

作者从先前发表的数据中选择了一组48种两种不同化学型的组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)抑制剂进行训练，并确定其IC50值。使用Discovery Studio 中的3D-QSAR模块开发药效团。用ISIS绘制化合物的二维结构，并将其转化为三维结构，用快速方法生成构象模型，通过CHARMm力场将构象最小化，并将能量阈值设置为20 kcal/mol。每个化合物最多有255个构象，这些构象模型用于生成药效团，将化合物拟合到药效团中并估计化合物的活性。训练集中有48个分子，其IC50值的范围从0.014-21 μM。

应用HypoGen算法构建药效团模型模块生成了具有预测能力的药效团模型，本研究选择了氢键供体(HBD)、氢键受体(HBA)、环芳香族(RA)和疏水(HY)四个特征生成药效团。HypoGen根据训练集中活性化合物的化学特征生成药效团模型，以相关系数最高、总成本最低和均方根偏差(RMSD)为基础选择所开发的药效团模型。经过自身数据验证、外部数据验证和Fischer’s随机验证，结果作者选择Hypo1。(最大成本差异为68.45，相关系数为0.75，最小RMS偏差为1.64，配置成本值为17.66)

三、数据库筛选

以Hypo1模型对NCI和Maybridge数据库使用配体药效团映射方案和灵活的搜索选项进行筛选。以活性值低于0.1 μM、Lipinski’5原则、分子量小于500、氢供体小于、氢受体小于10以及LogP小于5等规则筛选化合物。

四、分子对接

HDAC2蛋白有三条链，选择A链作为活性链，并使用Discovery Studio中的LigandFit模块通过虚拟筛选获得最终化合物，并对接至HDAC2蛋白的晶体结构(PDB ID: 3MAX)中。选择对接化合物的最佳对接模式时，应考虑对接分数以及结合方向和氢键。最终分别从NCI和Maybridge数据库选出4个打分最高的化合物，分别是NSC108392、NSC127064、NSC110782、NSC748337和MFCD01935795、MFCD00830779、MFCD00661790、MFCD00124221这些新化合物可用于HDAC2抑制的实验研究。

五结论

本研究采用DS中的HypoGen算法建立配体药效团模型，使用48个结构多样性的训练集化合物生成10个药效团。最佳药效团Hypo1具有高成本差异，相关系数由HBD、HBA、RA和HY组成。通过外部测试集验证了该模型的有效性，Fischer’s随机验证表明该模型具有良好的可预测性。以Hypo1模型对NCI和Maybridge数据库进行筛选。选择活性值小于0.1 μM且满足、Lipinski’5原则的化合物进行对接研究。在分子对接研究中，确定了与抑制剂和活性位点残基的重要相互作用。基于对接得分最终从NCI数据库(NSC108392、NSC127064、NSC110782和NSC748337)和Maybridge数据库(MFCD01935795、MFCD00830779、MFCD00661790、MFCD00124221)中发现8个苗头化合物，且被认为是新型的潜在HDAC2抑制剂。

图1 由HypoGen模块产生的HDAC2抑制剂的最佳药效团模型(Hypo1)

图2 HDAC2抑制剂的虚拟筛选流程图

图3 苗头化合物分子对接的结果图

(a) Entinostat，(b) NSC108392，(c) NSC127064， (d) NSC110782，(e) NSC748337，(f) MFCD01935795，(g) MFCD00830779， (h) MFCD00661790，(i) MFCD00124221

图4 苗头化合物与药效团的展示

(a) NSC108392，(b) NSC127064， (c) NSC110782，(d) NSC748337，(e) MFCD01935795，(f) MFCD00830779， (g) MFCD00661790，(h) MFCD00124221

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