直追PD-1，癌症免疫新靶点CSF-1R药物研究进展综述

免疫疗法是一种治疗恶性肿瘤的针对性方法，已展现出了巨大潜力，其原理为用自身免疫系统对抗肿瘤细胞。免疫治疗包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、细胞治疗等，具有卓越的疗效和创新性。以PD-1、PD-L1和CTLA-4为靶点的免疫检查点抑制（ICI）疗法被广泛使用并取得成效后，癌症治疗的第三阶段免疫疗法已正式到来[1]。

然而在治疗过程中，仍有相当一部分癌症患者对ICI的治疗没有反应或产生耐药性，因此科学家们一直致力于探索新的免疫靶点，其中就包括巨噬细胞靶点药物。靶向巨噬细胞的潜在靶点较多，临床上进展较快的主要靶点有：CSF-1R、CD47、CD40、巨噬细胞微环境趋化因子等[2]。

迄今为止，获得FDA临床试用批准的直接靶向巨噬细胞的药物非常少，暂时未有相关产品上市。最近FDA批准了上海和誉生物医药科技有限公司（Abbisko Therapeutics Co., Ltd.，香港联交所股票代码：http://2256.HK）的ABSK021的I期研究，即高选择性 CSF-1R 抑制剂，用于评估晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学。

CSF-1R信号通路集落刺激因子-1（CSF-1），也称巨噬细胞集落刺激因子，是导致各种炎症性疾病的最常见的促炎细胞因子之一。其在骨关节炎、癌症和其他自身免疫性疾病的发展和进展中具有显着的作用[3]。CSF-1 通过与称为集落刺激因子1 受体 (CSF-1R) 的受体结合发挥作用，也称为 c-FMS，导致信号通路级联，导致细胞增殖和分化。虽然 CSF-1R 似乎是 CSF-1 的唯一受体，但 IL-34 还结合受体蛋白-酪氨酸磷酸酶-ζ（RPTP-ζ）且配体的表达模式也不同[4]。

图1 CSF-1R 信号通路和调节作用

CSF-1R/c-FMS 在许多肿瘤中的巨噬细胞内过度表达，因此，已被用作有希望治疗癌症和炎症性疾病的药物靶标。一些 CSF-1R/c-FMS 抑制剂，如 ABT-869、Imatinib、AG013736、JNJ-40346527、PLX3397、DCC-3014 和 Ki20227 已用于研究治疗这些疾病。

图2 CSF-1R抑制剂的作用机制

CSF-1R抑制剂通过与CSF-1R结合，防止来自身体的活跃细胞发出信号，从而阻碍了疾病的进展。近年来，科学家们已经基于此靶点探索出了一系列CSF-1R靶向药物，相关产品的研究状态多为临床I期。

CSF-1R靶向药物靶向CSF-1R的策略分为两种。既可以用大分子抗体靶向其CSF-1配体，或CSF-1R受体，也可以设计小分子靶向激酶活性区域。临床研究显示，目前临床上较为领先的是Roche的药物Emactuzumab（RG7155），Pexidartinib（PLX-3397），FivePrime的Cabiralizumab（FPA008，临床II期，为当前进度最快），宝船生物的BC006 ，和誉医药ABSK021和海西新药的C019199等。

RG-7155Emactuzumab是Roche研发的一款CSF-1R单克隆抗体，早先研究曾用Imatinib对此在腱鞘巨细胞瘤（TCGT）患者人群进行尝试，但由于imatinib的CSF-1R的活性较弱，总体应答率较低，只有19%。但Roche的CSF-1R的抗体Emactuzumab具有极高的活性，临床前的试验也表明其能够有效地抑制M2类型的巨噬细胞，促进T细胞活性的增加。同时在TCGT的临床试验中，也表现出积极的应答率86%（24/28）[5]。其中的两例患者达到了完全缓解，进一步证明了CSF-1/CSF-1R信号通路的可靶向性。当然，Emactuzumab也存在一定副作用，主要包括面部水肿（眶周水肿）、乏力和瘙痒等[6]。

图3 RG-7155单药治疗和联合紫杉醇减少肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞

PLX-3397小分子CSF-1R的激酶抑制剂PLX-3397在TCGT患者人群中同样表现出了优异的临床数据，PLX-3397的ORR达到52%（12/23)[7]。与PLX-3397相关的毒性主要包括疲劳、头发颜色改变（74%）、恶心、味觉障碍、眶周水肿等。但目前研究还并未完全确定，究竟哪些毒性是与靶向CSF-1R直接相关的。尽管PLX-3397的选择性不错，报道的活性很高，它的PK也相当好，但其临床试验使用剂量高达1000 mg/天。也有部分专家怀疑其活性，或许可能没有其被报道的高。与CSF-1R抗体的更高应答率、更小毒性相比，PLX-3397 的临床患者有61%还需要通过减少剂量来降低毒性。

图4 PLX-3397的结构和治疗机制

除了TCGT，CSF-1R单用在其它诸多实体瘤的临床试验也在开展中，但目前得到的初步数据并不是很积极，单用效果有限。CSF-1R 的靶向潜力更倾向联合用药，与IDO抑制剂的情况类似。CSF-1R 究竟能否达到IDO的联用效果，还有待我们进一步的观察与研究。

BC006BC006单抗是宝船生物研发的一种人源化单克隆抗体，主要作用于巨噬细胞系统表面的CSF-1R靶点。CSF-1R/CSF-1的结合，会使巨噬细胞分化。BC006通过阻断CSF-1R信号通路来抑制巨噬细胞的变异，从而减少肿瘤环境中M2样巨噬细胞数量，恢复巨噬细胞功能，产生抗肿瘤的作用。

目前，华西医院正在进关于BC006的I 期临床研究，是人类、开放标签、探索性 I 期临床研究中的第一个，包括剂量递增 (Ia) 和剂量扩展 (Ib) 阶段。旨在评价BC006在腱鞘巨细胞瘤（GCTTS）和其他晚期实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。目前也有研究数据表明，BC006在特发性肺纤维化（IPF）的研究中，于动物模型上表现出显著的药效。作为国内首个CSF-1R抗体药物，BC006有望通过调节巨噬细胞活性的药理机制，解决多种实体瘤、血液肿瘤、骨关节疾病等疾病领域未能满足的医疗需求，带来新的机遇与发展。

C019199C019199是海西新药自主研发的一款CSF-1R抑制剂，同时对VEGFR2也同样具有抑制作用。在小鼠同种移植模型中，该药显示出对结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等明显的抗肿瘤活性，且与PD-1单抗联用表现出了协同增效的效果。在国内获批了临床，目前正在进行I期临床试验（CTR20202045），用于治疗结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌及腱鞘巨细胞瘤等。

ABSK021ABSK021是和誉医药独立自主研发的一款全新的口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂。通过调节肿瘤相关巨噬细胞及其它脑瘤免疫细胞，改变肿瘤微环境，解除肿瘤免疫抑制，产生良好的抑瘤功能。初步临床数据显示，ABSK021具有良好的耐受性、药代动力学特性及对靶点的有效抑制。

ABSK021也是首个由中国公司独立研发并推进临床的CSF-1R抑制剂，此前已在美国完成临床1a期剂量爬坡试验，并展现出良好的安全性及PK/PD特性（NCT04192344）。

FPA008Cabiralizumab（FPA008）是FivePrime（于2021年被安进公司收购）研发的抗CSF-1R抗体，可导致肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的耗竭，而PD-1耐药的一种可能是肿瘤微环境中存在类似TAM这些免疫抑制机理。所以通过抑制CSF1R进一步解除肿瘤免疫抑制，有一定理论依据。临床前研究显示，CSF-1R和PD-1抑制剂存在协同作用。

图5 Cabiralizumab的作用机制

目前有关于FPA008的Ⅱ期临床试验正在进行中，探讨Cabiralizumab、Nivolumab联合或不联合化疗治疗晚期胰腺癌的疗效，是目前靶向CSF-1R药物研发进度最领先的。实验中的化疗药物包括紫杉醇、吉西他滨、伊立替康脂质体注射液或FOLFIRINOX方案。该研究计划入组160例患者，主要研究终点是无进展生存期(NCT03336216)。

总结CSF-1R作为肿瘤免疫治疗的免疫治疗靶点，通过调控TAMs在肿瘤微环境中的作用参与实体肿瘤的发生。根据目前的研究进程，CSF-1R在抗肿瘤免疫反应中具有良好的前景，不仅采用单药治疗，还包括免疫治疗、化疗或靶向治疗联合治疗。虽然截止目前暂无被批准上市的CSF-1R靶向抗体药物，但仍有理由相信，未来的研究中我们将获取更加积极全面的临床数据，达到有效提升治疗效果的目的，为更多癌症患者提供新的治疗选择，新的治疗可能。

直追PD-1，癌症免疫新靶点CSF-1R药物研究进展综述相关推荐

Nature Cell Biology：揭示 PI3K-Akt 信号通路新机制，有望成为癌症治疗新靶点
磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,同时具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶和磷脂酰肌醇激酶的活性,其可参与增殖.分化和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节.Akt 是一种丝氨酸/ ...
非酒精性脂肪性肝炎潜在治疗靶点及药物研究进展
随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因,患病率约15%-40%,其中10-20%的非酒精性脂肪肝病患者会发展为非酒精性脂肪 ...
癌症/肿瘤免疫治疗最新研究进展（2022年4月）
近年来,免疫治疗一直都是国内外肿瘤治疗研究领域的火爆热点,可以称之为革命性的突破. 除了大家熟知的PD-1/PD-L1已经先后斩获了包括肺癌.胃肠道肿瘤.乳腺癌.泌尿系统肿瘤.皮肤癌.淋巴瘤等在内的近 ...
2.3 万 Star！直追微软 Visio，这个简洁实用的在线绘图工具必须推荐给你
[导语]:一款简洁强大的绘图工具,功能上直追 Microsoft Visio. 简介 Diagrams.net 是一款简洁强大的在线绘图工具,也许读者朋友们没听过这个工具,但是可能很多都听过 draw ...
此应用无法在你的电脑上运行_能直运行iOS应用！苹果新macOS翻车正式版下载后无法安装...
原标题:能直运行iOS应用!苹果新macOS翻车正式版下载后无法安装今天,苹果正式推出了macOS Big Sur正式版,其是苹果为Mac电脑设计的下一代操作系统,最大的变化是在性能上,因为Big ...
华为研制鸿蒙小米呢,直追华为鸿蒙！小米自研发操作系统发布
原标题:直追华为鸿蒙!小米自研发操作系统发布在全球智能手机领域,美国的安卓和IOS系统占据着99%的市场份额,双方已经形成了绝对垄断的地位.更何况苹果IOS系统不外用,这就导致想要使用手机操作系统, ...
系统黑科技之流氓软件免疫让电脑像免疫新冠一样免疫流氓软件
咱们今天来聊聊最近我们最关心的话题.猜猜是什么?估计没人猜对哈.我们最近最关心的话题是新!冠!病!毒!谁敢说不是?说到这个新冠啊,真是谈毒色变.不过现在我们已经可以接种新冠疫苗了.感谢咱们伟大的祖国让 ...
弘辽科技：市值仅次京东、直追百度，这家韩国巨头什么来头？
韩国电子商务巨头Coupang Inc.登陆纽约证劵交易所,其IPO融资规模达到了46亿美元,成为继Uber Technologies Inc.之后美国规模最大的首次公开募股. 其从开盘股价表现来看, ...
蛋白质Nsp13也许是新冠药物研发新靶点|国际战“疫”行动
新冠肺炎的许多治疗方法都将目标集中在病毒用于与人类细胞结合的刺突蛋白上.虽然这些疗法对原始新冠病毒效果很好,但对未来的新变种可能没有那么有效.根据近日发表在<科学进展>杂志上的论文,美国芝 ...

直追PD-1，癌症免疫新靶点CSF-1R药物研究进展综述

直追PD-1，癌症免疫新靶点CSF-1R药物研究进展综述相关推荐

最新文章

热门文章