甜菜碱改善肥胖和代谢，肠道菌群是关键
近日，派森诺与四川农业大学合作，在《Gut Microbes》期刊发表研究成果，发现甜菜碱可改善高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肠道菌群失调、增加抗肥胖菌株和产短链脂肪酸（SCFA）细菌，显著提高乙酸和丁酸水平，进而调节宿主miR-378a启动子的DNA甲基化水平，对肠道微生物来源的miR-378a/YY1通路进行调控，在预防肥胖和代谢综合征的过程中具有重要作用，揭示了肠道菌群改善肥胖等健康问题的新机制。
研究背景
作为一个越来越普遍的公共卫生问题，肥胖正取代营养不良和传染病，成为影响人体健康的主要原因。肥胖个体的脂肪组织会分泌高水平的促炎细胞因子，从而诱发全身炎症和胰岛素抵抗，并可能产生大量致癌因子，导致黑素瘤、结肠癌和肝癌等的患病风险。此外，肥胖或肥胖增加可导致慢性疾病、代谢性疾病的增加，如非酒精性脂肪肝、心血管疾病和II型糖尿病等。肠道菌群不仅可以调节宿主的生理过程，而且还有助于调节肠外器官，如肝脏、大脑以及免疫系统。
甜菜碱是一种常见于贝类、小麦、甜菜和菠菜中的天然物质。相关研究表明，甜菜碱缺乏与多发性硬化症有关，包括脂质紊乱、糖尿病和血管疾病，但是该物质对肥胖和多发性硬化症的影响的分子机制尚不清楚。本研究通过高通量测序手段，探究了甜菜碱对小鼠肥胖及相关代谢紊乱的预防作用及其潜在机制，探究有效预防肥胖以及因肥胖引起的其他疾病的新途径。
研究方法
1、目的：探究不同饲料喂养对小鼠粪便菌群的影响
测序平台：Illumina MiSeq
测序区域：16S rRNA基因V3-V4区（338F/806R）
试验设计：共计24例粪便样本，分为4组，分别为正常鼠粮组（Chow）、高脂饮食组（HFD）、正常鼠粮+甜菜碱组（Chow and 1% betaine）、高脂饮食+甜菜碱组（HFD and 1% betaine）。
2、目的：确定甜菜碱是否能改善肥胖小鼠的肠道菌群
测序平台：Illumina MiSeq
测序区域：16S rRNA基因V3-V4区（338F/806R）
试验设计：共计12例粪便样本，分为2组，HFD诱导的肥胖小鼠作为受体，分为2组（每组6只），HFD或HFD+1%甜菜碱喂养供体小鼠，收集粪便样本并进行粪便菌群移植（FMT）。
3、目的：探究Akkermansia的添加对小鼠肠道菌群的影响
测序平台：Illumina MiSeq
测序区域：16S rRNA基因V3-V4区（338F/806R）
试验设计：共计12例粪便样本，分为2组，未添加组（-AKK）和添加组（+AKK）。
4、目的：探究不同饲料喂养下，小鼠白色脂肪组织中microRNAs的表达差异
测序平台：Illumina HiSeq
测序类型：microRNAs
试验设计：共6例样本，分为2组，高脂饮食组（HFD）和高脂饮食+甜菜碱组（HFD and 1% betaine）组，采用Small RNA-Seq检测小鼠白色脂肪组织中microRNAs（miRNAs）的表达差异。
研究结果
1、使用抗生素对肠道菌群进行处理后，甜菜碱失去了大部分预防HFD引起的肥胖的功效，表明肠道微生物群在甜菜碱介导的肥胖改善中具有重要作用。通过16S rRNA基因测序分析了肠道菌群的组成结构，发现每组小鼠肠道菌群均有明显的聚类，HFD和甜菜碱分别显著改变了小鼠肠道菌群组成。
2、饲粮中添加甜菜碱能改善肥胖小鼠的肠道菌群失调。
3、Akkermansia的添加改变了小鼠肠道菌群的动态变化，同时4个SCFAs产生菌的丰度也相应增加，在添加甜菜碱和Akkermansia的处理组中，SCFAs的含量显著增加，SCFAs的两个关键受体分子GPR43/41、下游靶点（ERK2、P38和JNK1/2）被发现，表明甜菜碱可能是通过调节SCFAs的产生来预防肥胖。
4、甜菜碱通过调节肠道微生物来源的miR-378a家族来预防肥胖。在HFD诱发的肥胖小鼠模型中，高脂饮食组（HFD）和高脂饮食+甜菜碱组（HFD and 1% betaine）组间共鉴定出12个差异表达的miRNAs，miR-378a抑制了其靶基因Yin yang（YY1）的表达，表明YY1是甜菜碱调控下肠道微生物来源的miR378a家族改善肥胖和相关并发症的重要参与者。
5、肠道微生物乙酸盐和丁酸盐对miR-378a-YY1调控轴的调节是调节肥胖小鼠中WAT褐变、BAT激活以及脂质和葡萄糖稳态的关键机制。
研究结论
本文通过16S rRNA基因和microRNAs高通量测序，研究了甜菜碱对小鼠肥胖和相关代谢紊乱的预防作用及其潜在调控机制。结果表明，膳食甜菜碱可以缓解肥胖小鼠肠道菌群失调，减少肥胖及肥胖相关并发症的发生，来源于肠道微生物的短链脂肪酸对miR-378a-YY1调控轴的影响是调节肥胖小鼠中WAT褐变、BAT激活以及脂质和葡萄糖稳态的关键机制，这些发现为肠道微生物影响宿主代谢和宿主免疫系统的潜在机制提供了新的见解，并证明甜菜碱—肠道菌群来源的信号轴是肥胖和多发性硬化的潜在治疗靶点。
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