㊃综述㊃ＤＯＩ：１０．１２０９５／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃６８９４．２０１８．０９．００７

计算机辅助药物设计的研究进展

刘㊀轲，陈㊀曦，蔡如意，应沂岑，郭雪媛，赵清璇，初㊀明㊀(北京大学医学部基础医学院，北京１００１９１)

收稿日期：２０１８－０７－２５；接受日期：２０１８－０８－１６

基金项目：北京市自然科学基金(７１６２０９９)；国家自然科学基金(８１６０３１１９)；北京市重点学科基础医学学科建设项目(ＢＭＵ２０１１０２５４)作者简介：刘㊀轲㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：１５１０１１３１４４＠ｐｋｕ．ｅｄｕ．ｃｎ通讯作者：初㊀明㊂博士㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｆａｍｏｕｓ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ

ＬＩＵＫｅ，ＣＨＥＮＸｉ，ＣＡＩＲｕ⁃Ｙｉ，ＹＩＮＧＹｉ⁃Ｃｅｎ，ＧＵＯＸｕｅ⁃Ｙｕａｎ，ＺＨＡＯＱｉｎｇ⁃Ｘｕａｎ，ＣＨＵＭｉｎｇＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ

ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＩｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓａｎｄｃｏｍｐｕｔｅｒｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ(ＣＡＤＤ)

ｈａｓｍａｄｅｇｒｅａｔｐｒｏｇｒｅｓｓ．ＣＡＤＤ，ｗｈｉｃｈｉｎｃｌｕｄｅｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ(ＳＢＤＤ)，ｆｒａｇｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ(ＦＢＤＤ)ａｎｄｌｉｇａｎｄ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ(ＬＢＤＤ)ｐｅｒｆｏｒｍｓｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｂｙｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇｌｉｇａｎｄ⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅ⁃ｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｓｅｔｈｒｅｅｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｍｅｔｈｏｄｓ．

ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ；ＣＡＤＤ；ＬＢＤＤ；ＳＢＤＤ；ＦＢＤＤ

ʌ摘㊀要ɔ近年来，随着生物信息学和计算机技术的飞速发展，计算机辅助药物设计(ＣＡＤＤ)取得了巨大的进展㊂ＣＡＤＤ是通过计算配体与受体的相互作用进行合理药物设计，包括基于结构的药物设计(ＳＢＤＤ)㊁基于片段的药物设计(ＦＢＤＤ)和基于配体的药物设计(ＬＢＤＤ)㊂本文对ＳＢＤＤ㊁ＦＢＤＤ和ＬＢＤＤ的研究进展进行综述㊂

ʌ关键词ɔ合理药物设计；计算机辅助药物设计；基于配体的药物设计；基于结构的药物设计；基于片段的药物设计ʌ中图分类号ɔＲ３㊀㊀㊀ʌ文献标识码ɔＡ

０㊀引言

药物上市是一个耗资巨大并且漫长的过程㊂在过去的十年中，开发和推向市场的药物成本增加了近１５０％㊂但是进入临床试验的药物有９０％最终未能获得ＦＤＡ批准，其主要原因是合理药物设计(ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ)中所遇到的各种问题［１］㊂随着生物信息学和计算机技术的飞速发展，计算机辅助药物设计(ｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＣＡＤＤ)取得了巨大的进展㊂目前，ＣＡＤＤ可以实现对成千上万个分子进行快速筛选，不仅降低了药物研发的成本，而且大大缩短了药物上市的时间，在药物研发过程中发挥重要的作用㊂正因为如此，如何提高ＣＡＤＤ的准确性和灵敏性也成为研究的热点㊂根据计算机药物筛选原理的不同，人们提出了基于结构的药物设计(ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ)㊁基于片段的药物设计(ｆｒａｇｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＦＢＤＤ)和基于配体的药物设计(ｌｉｇａｎｄ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＬＢＤＤ)㊂本文对这３种ＣＡＤＤ的研究进展进行综述㊂

１㊀基于配体的药物设计

在合理药物设计中，在药物靶点的蛋白质结构不明确的情况下，ＬＢＤＤ是目前最合理的药物设计方法㊂ＬＢＤＤ是通过分析已知的与受体结合的配体结构来进行药物设计，又称为间接药物设计，包括药效团模型㊁定量结构⁃活性关系模型(ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｓｔｒｕｃ⁃ｔｕｒｅ⁃ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ＱＳＡＲ)［２］㊂药效团是药效特征元素的集合，保持化合物活性所需的结构特征，可以反映这些化合物在三维结构上的一些共同原子㊁基因或化学功能结构及空间取向，这些往往决定着配体的活性，以此分析已知的与受体结合的配体的共同药效特征来筛选药物［３］㊂ＱＳＡＲ是通过以配体和靶点的三维结构为基础，根据分子内能变化和分子间相互作用的能量变化，将已知的一系列药理的理化性质和三维结构参数拟合出定量关系，再进行优化改造，因此ＱＳＡＲ不仅可以模拟结合受体的配体的结构特征，还可以预测药物的活性，自从ＣｏｒｗｉｎＨａｎｓｃｈ建立了ＱＳＡＲ的方法以来［４］，ＱＳＡＲ经过不断的改进和优化，

１

３转化医学电子杂志(Ｅ⁃ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ)２０１８，５(９)