《Protein Actions Principles and Modeling》-《蛋白质作用原理和建模》中文分享（6）

《Protein Actions Principles and Modeling》-《蛋白质作用原理和建模》

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第二章：Proteins perform cellular functions

（蛋白质的细胞功能）

有些时候细胞膜还得承担起如蛋白质般的大分子的进出任务。这项任务由称为转运酶（线粒体膜中）或转运体（内质网膜中(与细胞膜相连）的蛋白质复合物执行。当肽在核糖体上合成（共翻译易位）时，这些蛋白质可以使不断延长的蛋白链穿过细胞膜(共翻译转运)。此外，也可以等翻译结束之后将整个蛋白质进行转运，即翻译后转运。转运的蛋白质具有多种大小和形状。那么最有效的方式是使用一个单一的转运酶来完成这些蛋白质的转运。

共翻译转运的作用机制如下所示。在细胞内的核糖体与内质网膜上的转运体结合，从而使不断生长的多肽链穿过细胞膜进入到内质网。然后，这个转运体抓住合成但未折叠的蛋白质分子。转运体具有狭窄的通道从而使未折叠的肽链穿过细胞膜。这个过程就展示了转运单变如何运输各类大小不一的蛋白质。此外，为了阻止某些分子透出膜外，可以使用移动的分子插塞来关闭转运通道。图2.14显示了与蛋白质合成同时进行的转运过程：（1）在核糖体上合成蛋白质；（2）生长蛋白链退出通道进入转运子；（3）蛋白质通过转运子跨膜输出。

图2.14 转运通道是可以跨膜运输大分子,如蛋白质。(A)从左到右：转运子的核心成分（人类中的sec61）是插塞，这里是封闭（插入）形式。正在核糖体上合成的蛋白质进入sec61复合物。取下插塞，允许蛋白质通过。一旦蛋白质穿过膜，sec61就会重新插入以防止其他分子通过。(B)显示核糖体（橙色的核糖体RNA和绿色的核糖体蛋白）以刚合成的蛋白链与脂质双层中的sec61（紫色）对接。

目前为止，所描述的主要是蛋白质的化学和机械作用。然而，蛋白质还具有其他重要的作用，即调节，控制，接收，转导和发送，可以协调细胞和生物体的生化，生物物理和遗传作用的信号。

细胞内部的生化和遗传活动需要被协调，调节以及控制。当细胞存在太多或太少的某些分子时，细胞必须通过正反馈或负反馈机制增加或减少该分子的合成或降解速率。当面对变化的环境压力，食物变化或者是病菌时，一个细胞必须改变自己的行为进行应对。而这，就是生物活动的平衡-稳态。

细胞通过蛋白质网络来进行这些生化途径。一般来说，生化途径可以分为三种：将食物转化为能量的代谢途径，用于生产蛋白质控制生长发育的基因调控途径；激发免疫以及中央神经系统用于保持细胞通讯的信息传导途径。许多生活途径都是不同化学反应的集合：往往上个反应的产物会作为下个反应的底物进行转化。而生化循环就是第一个化学反应和最后一个化学反应连在一起的反应链。一个代表性的例子就是三羧酸循环（又称柠檬酸循环）。这个循环途径将碳水化合物，脂肪和蛋白质为细胞提供能量，同时排出二氧化碳和水作为废物。而在这些过程中，一种蛋白质会影响到其他蛋白质的作用。在信号传递级联中，信使分子与受体结合使蛋白质激活，可以导致其他蛋白质的激活，形成信号的放大。

分子之间可以通过信号来传递消息。以蛋白质A与蛋白质B接触的接触机制为例。首先，在蛋白B上磷酸化A酪氨酸。然后SH2结构域（约100个残基的小肽）连接到蛋白A上。SH2提供蛋白质A对磷酸化蛋白质B的亲和力，就像是个手电筒使这两个蛋白质找到彼此。SH2可以附着在许多不同的蛋白质上。例如，它存在于100多种不同的人类蛋白质中。以下是它作为信号的使用例子。膜蛋白受体能够“感知”细胞外室中的小分子信号，导致细胞内室中酪氨酸的磷酸化。这种酪氨酸磷酸化后激活细胞内的一系列蛋白质-蛋白质相互作用，其中能把含有SH2结构域的蛋白质吸引到酪氨酸磷酸化位点。这样一系列的变化就会改变基因或者细胞的反应模式。

G蛋白偶联受体（GPCRs）是膜蛋白。它们具有七跨膜(TM)螺旋结构。GPCR也是信号传递分子：来自细胞外部的小分子与GPCR结合，通过膜引起构象变化并将信号更深入地发送到细胞中。这个信号传递过程通常需要两个信使。一个信使是来自细胞外部的小信号分子，它激活GPCR蛋白，引起GPCR的构象变化，该构象变化通过膜一路传播到结合在GPCR细胞内表面的G蛋白的α亚单位。该过程需要把GTP分解为ADP，从而驱动G蛋白的三个亚单位进行解离。解离的α亚单位可以启动多个信号通路，每个信号通路都涉及不同类型的第二信使（例如环AMP或三磷酸肌醇）（图2.15）。GPCR是药物发现最重要的靶点之一，因为它们在包括心脏病，哮喘，色盲以及代谢和生长疾病在内的疾病中的作用。

图2.15 GPCR结合事件导致钙流入细胞。(a)在激动剂（红色）存在下的GPCR（绿色）与G蛋白异三聚体（分别为黄色，蓝色和紫色）分子复合体。(B)信号传导级联：激素（激动剂，红色）与GPCR的细胞外区域（绿色）结合并触发GPCR的构象变化。该变化在胞质侧传播到G蛋白。GPCR有助于G蛋白α结构域（黄色）将GDP交换为GTP，允许其抑制性βγ-亚单位复合物（蓝色和紫色）解离。C)然后，Gα结构可以结合和激活一系列信号传导，这些信号传导事件可以打开钙通道以促进Ca2+流入细胞，例如，或来自ER的Ca2+流入（未显示）。

调节和控制通常与结合在生物体中同时进行。假设配体A与蛋白质P结合，引起一些生物学作用。现在，如果另一个配体B也可以与蛋白质P结合，改变结合复合物PA的作用，那么就形成了生物系统中调节和转导。血红蛋白中就存在经典的一个生物调节例子。血红蛋白是红血细胞内的蛋白质，在整个血流中结合和运输氧分子。血红蛋白有四个亚单位，每个亚单位都能与一个氧分子结合。血红蛋白可以协同结合四种不同的氧分子。但是，第二个氧分子比第一个氧分子更容易与血红蛋白结合（图2.16）。此外，氧分子和血红蛋白之间的结合亲和力会受到周围溶液的pH值的影响。由于身体不同部位pH值的差异，血红蛋白在氧气浓度较高的地方吸收氧气，并在氧气浓度较低的地方释放氧气。这也是调节和控制氧气运输的一种方式。

图2.16 血红蛋白是一种可以在肺组织结合氧气再外周组织释放氧气的一种蛋白质。在低氧气浓度的环境血红蛋白(蓝色)上没有氧气而在高浓度氧气环境，该蛋白(红色)可以结合四个氧原子。结合是具有协同性的，这意味着第二个氧分子比第一个氧分子结合的亲和力高。这种协同作用（乙状结肠曲线形状）意味着血红蛋白的行为就像一个敏感的开关：血液pH值或氧气浓度的微小变化触发从完全自由到完全束缚的开关，反之亦然。协同作用来自蛋白质构象的变构变化，其编码信息在存在在氨基酸序列中。

钙调蛋白（CaM）是一种调节其他蛋白质作用的小蛋白质。CaM与较大的靶蛋白（CaM依赖性激酶II）结合，调节其活性。例如，当钙与CaM结合时，它改变靶蛋白相互作用，改变靶蛋白的生物作用。图2.17显示了钙结合如何改变CaM的构象。四个钙离子与CaM的两个结构域的结合导致形成中心的21氨基酸螺旋，导致其暴露在富含蛋氨酸的疏水空间。这些疏水区域的暴露会影响CaM与CaM结合蛋白结合的方式。CaM结合蛋白的一个例子是肌球蛋白光链激酶，一种磷酸化和激活肌球蛋白的酶。

图2.17 钙离子的结合引起钙调蛋白(CaM)的构象变化。(A)CaM有两个域。每个都是四折螺旋捆。(B)当CaM饱和Ca2+时，每个域中的螺旋对打开形成具有Ca2+绑定的EF手（步骤1）。手现在能够结合到抑制靶CaM依赖性蛋白激酶II的螺旋构象上（步骤2），导致激酶转换成活性状态。

生物作用也可以通过蛋白质的共价化学修饰来调节。有时，蛋白质会经历翻译后修饰-蛋白质在核糖体上合成之后所产生的化学变化。最常见的翻译后修饰是磷酸化。一种蛋白质可以通过另一种蛋白质的作用被磷酸化或去磷酸化。磷酸化是通过与三磷酸腺苷(ATP)反应将磷酸基团共价添加到蛋白质中：

磷酸化反应由称为激酶的蛋白质催化。激酶有助于将磷酸盐基团添加到蛋白质中。在真核生物蛋白中，激酶将磷酸基团添加到丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸残基中。将负电荷的磷酸基团添加到蛋白质中的极性氨基酸中，将磷酸化位点的化学特征从亲水性变为带电性，并且有时会导致蛋白质的构象变化。

去磷酸化则是通过水解去除磷酸盐离子：

该过程由称为磷酸酶的蛋白质催化。

蛋白质也可以通过乙酰化共价修饰。在这种情况下，乙酰基-COCH3被添加到氮中，无论是在蛋白质的N末端形成CH3(CO)-NH蛋白，还是被加在赖氨酸侧链的末端。乙酰化经常发生在组蛋白的赖氨酸残基上。组蛋白与DNA紧密结合以凝结和保护DNA的细胞核蛋白。组蛋白和DNA之间紧密缠绕的复合物称为核小体（图2.18）。组蛋白的乙酰化很重要，因为它参与调节细胞中表达的基因和蛋白质水平。表观遗传的这些变化源于环境因素，例如共价修饰，其不是直接编码在基因组本身内。

图2.18 染色体具有DNA和蛋白质的分级结构。(A)组蛋白(黄色)组装并被DNA(红色)包裹构成核小体。(B) DNA的不同结构尺度。在最大的规模上，核小体可看成染色体。

此外，肉豆蔻酰化是肉豆蔻酰脂肪酸基团与N-末端甘氨酸残基的氨基基团共价附着，产生CH3（CH2）12-(CO)-NH蛋白的过程。异戊烯化也是添加疏水基团到蛋白质的一种方式。棕榈酰化是通过硫酯连接将棕榈酰基团附着到半胱氨酸残基上，形成侧基CH3（CH2）14-(CO)-S-CH2-）。糖基化是糖与蛋白质的共价附着。在所有这些情况下，共价基团的附着或去除会影响蛋白质的构象。这有助于打开或关闭各种活性，调节这些蛋白质的作用，或使它们位于细胞中的特定位置。

一些蛋白质，如组蛋白，能与DNA或RNA相互作用。具有正电荷的八个组蛋白组聚在一起形成核小体核颗粒，在核小体核颗粒上包裹和浓缩负电荷DNA。组蛋白帮助细胞将大量DNA包装到小空间中，并保护DNA使其免受降解。

病毒是RNA或DNA分子被封装在称为病毒衣壳的蛋白质容器中的颗粒。病毒衣壳是衣壳蛋白的数百份复刻品的高度对称组装。形成这些衣壳的蛋白质也可以在包装和/或拆卸病毒的遗传物质中发挥作用。例如，在噬菌体培养环境里，HK97流感病毒（1997年因香港流行而命名）的衣壳经历从原衣壳到成熟衣壳的构象转变(图2.19)。

图2.19 HK97病毒衣壳由420份相同蛋白质组成。衣壳是包裹病毒遗传物质的外壳。由于蛋白质-蛋白质相互作用的对称性，衣壳可以从单个蛋白质的许多副本的自组装中自发产生。(a)衣壳及其蛋白质的两种状态：内部没有遗传物质的致密状态（左）和含有遗传物质的完全活性病毒的扩展状态（右）。两种结构都包括具有六个或五个相同子单元相互作用的中心。请注意空衣壳和填充衣壳之间这些组的独特扩展。这是重要蛋白质构象转变的另一个例子，也是使用不同蛋白质相互作用稳定两种不同衣壳形式的一个显著例子。(B)一个足球，说明六边形和五边形如何自组装成五元体（黑色）和六元体（白色）的二十面体。

在本章的大部分内容中，蛋白质作用是根据蛋白质结构和运动来描述的。许多天然蛋白质具有高度结构化。因此，我们的解释是“机械的”：观察到结构特征并推断它如何影响其物理或化学作用，就像可能推断现实机器的工作方式一样。但并非所有蛋白质作用都具有这样的机械性。相反地，一些生物作用会来自蛋白质的紊乱结构。有时这种混乱本身起着重要的功能作用。内在紊乱蛋白质（IDPs）构成一大类蛋白质。一个重要的例子是转录因子-有助于将DNA转录为RNA的过程的小蛋白质。转录因子与DNA，近编码区结合，并有助于吸引参与转录或调节的其他蛋白质，例如DNA修复或启动转录所需的蛋白质（例如聚合酶和DNA修复酶）。转录因子与DNA的结合通常涉及紊乱的链段，该链段根据结合顺序排列。例如，内在障碍在赋予灵活性方面具有一定的作用，使得给定的肽序列可以识别多个特定的DNA序列，或者在蛋白质存在调节分子时提供构象控制和转换。

蛋白质本身可能具有明确定义的天然结构。但是在其他蛋白质的浓缩培养基中，蛋白质可能会错折或与其他蛋白质相关联。许多疾病，包括囊性纤维化和神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症和亨廷顿氏症，与蛋白质错误折叠有关。在由蛋白质错误折叠导致的疾病中，蛋白质彼此结合成大聚集体或不溶性原纤维，统称为淀粉样蛋白淀粉样蛋白结构可以非常稳定。它们积聚在大脑或神经组织中，与细胞死亡相关。

蛋白酶体是一种多蛋白复合物，是降解那些以某种方式被错误折叠或氧化或损坏的蛋白质的“垃圾处理者”。图2.20显示蛋白酶体具有发生蛋白水解的中心核颗粒和两个外周调节颗粒。为了防止蛋白质的不分青红皂白地消化，蛋白酶体仅可降解已正确标记为需要降解的蛋白质。这种标签本身就是一种小蛋白质，有76个残基。因为它无处不在，所以称为泛素。泛素与蛋白质的共价附着称为泛素化。蛋白酶体降解只有具有一种或多种泛素附着在其上的蛋白质。

图2.20 蛋白酶体是一种多蛋白复合物，通过添加泛素来降解靶向的蛋白质。(a)示意图显示蛋白质被降解（绿色），其靶向标签蛋白（泛素，黄棕色），其将客户引导到蛋白酶体的展开蛋白（红色），其将其喂给核心蛋白酶体（浅黄色）进行降解。完整的蛋白酶体结构由一个发生蛋白水解的中心核心颗粒圆柱体和两个调节颗粒盖组成。B)蛋白酶体内降解蛋白质的核心颗粒室通过堆叠由a（橙色）和B（黄色）亚单元制成的七聚（七倍）甜甜圈形成。两个相同的调节剂颗粒（A中为红色，B中未显示）结合在该室的每个末端，以便识别和启动泛素标记降解的蛋白质的展开。C)具有指示的七个蛋白酶活性位点（红色球体）的腔室内部的分子表面的横截面视图。

蛋白质在细胞中执行许多生化和生物物理功能。它们的作用机制通常可以从它们的分子结构和动力学中推断出来。蛋白质运动将化学能转化为肌肉内的力，并转化为细胞内运输材料的定向运动。由膜蛋白介导的小分子，蛋白质分子和化学信号跨膜流动。一些膜蛋白含有控制小分子，离子和代谢物进出细胞的门；其他人具有允许离子选择性通过的通道。由于离子的流动和神经递质的结合，电信号流入神经，大脑和肌肉。酶是催化生化反应的蛋白质。酶分解其他蛋白质；它们将纤维素分解成糖；它们解码，转录，处理和包装DNA；它们将共价修饰添加到蛋白质和DNA中，作为调控的基础。一些蛋白质在大型多分子复合物中充当分子机器。例如，核糖体合成蛋白；脂肪酸合成酶合成脂肪酸；伴侣有助于折叠和分解蛋白质；蛋白酶体化学降解标记为破坏的蛋白质。肌动蛋白丝和微管轨道作为细胞内运输过程的输送带。

第二章完

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