脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的研究

摘要：脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)在内源性大麻素的新陈代谢中起重要的作用，是治疗疼痛，炎症和情绪障碍等多种疾病的药物靶标。在此基础上，我们研制了一种对复杂体系中FAAH具有高选择性和高灵敏度的荧光探针——THPO。其代谢物7-氨基-3H-苯恶嗪-3-酮(AHPO)具有较长的激发波长和发射波长以及高的荧光量子产率，是测试FAAH在生物系统中的活性所必需的。此外，使用THPO建立了FAAH抑制剂的高通量筛选方法，在68种传统草药中发现了一种有效天然抑制剂新补骨脂异黄酮，为了探究新补骨脂异黄酮与FAAH的作用机制，使用BIOVIA Discovery Studio 3.5进行分子对接，以研究两者的相互作用。这些结果表明，THPO可以用作快速评估复杂系统中FAAH活性的分子工具，并提供筛选FAAH抑制剂的有效方法，为发现治疗FAAH相关疾病的药物提供了一种筛选方法。

分子对接(Molecular docking)是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，配体和受体相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，分子对接程序包含Libdock、CDOCKER、Flexible Docking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的研究

Ref：Anal. Chem. Published 27 May 2020, IF=6.875

链接：Visual High-Throughput Screening for Developing a Fatty Acid Amide Hydrolase Natural Inhibitor Based on an Enzyme-Activated Fluorescent Probe | Analytical Chemistry

脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是一种关键的生物活性蛋白，具有一个高度保守的130个氨基酸基序并在大脑和其他一些组织中广泛表达。FAAH催化水解一些过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂。它主要负责脂肪酸乙醇酰胺(FAE)的失活，尤其是催化花生四烯酸乙醇酰胺(AEA)水解为花生四烯酸和乙醇胺终止信号转导。AEA是研究最广泛的内源性大麻素，涉及与疼痛和炎症相关的多种生物学功能。因此，FAAH在各种疾病中起着重要作用，例如炎症，神经性疼痛，非小细胞肺癌和阿尔茨海默氏病。因此，迫切需要发现经典的FAAH抑制剂以及开发用于快速评估复杂系统中FAAH活性的分子工具。这种分子工具将有助于快速准确地预测FAAH活性，并进一步确定用于治疗各种疾病的有效抑制剂。另外，荧光技术已被广泛用于酶相关药物的筛选和疾病诊断。因此，可以开发一种用于选择性和灵敏地测试复杂生物系统中内源性FAAH活性的长波长荧光探针，并建立高通量筛选方法以发现FAAH抑制剂。在本研究中，我们通过将花生四烯酸作为FAAH的特异性识别部分引入7-氨基-3H-苯恶嗪-3-酮(AHPO)的骨架中，开发了FAAH的荧光底物(THPO)，并建立了一个直观的、高通量的筛选平台来筛选草药中新型FAAH抑制剂。

作者通过建立的筛选平台从68种传统草药中发现了一种有效天然FAAH抑制剂新补骨脂异黄酮，使用BIOVIA Discovery Studio 3.5进行分子对接，探究新补骨脂异黄酮与FAAH的作用机制。如图1所示，新补骨脂异黄酮的7位羟基可与Thr488形成氢键，后者位于活性位点的入口，这是一个重要的α螺旋。在新补骨脂异黄酮B环羰基和Tyr194的侧链之间观察到另一个关键的氢键。新补骨脂异黄酮的苯基部分(A环)可与Leu404的Pi-烷基相互作用。另外，B环羰基的新补骨脂异黄酮Y29与Ile238、Ser241和Gly239形成氢键相互作用。这些作用有利于配体与结合口袋的结合，而异戊烯基则嵌入在疏水袋中，通过与Met191，Leu278和Ile238残基通过疏水相互作用。

图1 (A) FAAH同源模型；(B)和(C)新补骨脂异黄酮与FAAH相互作用图

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