MCE公司：mTORC1抑制剂助力细胞生长
mTORC1 作为一种重要的促进合成代谢的生长调节剂，可以促进细胞内蛋白质的合成，但是也会抑制细胞外蛋白质分解代谢产生氨基酸。当其被激活后，会发生胞外氨基酸供应小于胞内氨基酸消耗的情况，使得细胞内氨基酸含量失调，不能有效合成蛋白质，导致细胞死亡。
氨基酸是蛋白质合成和细胞生长所必需的底物。有些生物可以由原始碳源和氮源合成所有蛋白质氨基酸，而哺乳动物细胞则严格依赖于细胞外环境中的氨基酸来维持生长。mTORC1 作为一种重要的促进合成代谢的生长调节剂，可以促进细胞内蛋白质的合成，但是也会抑制细胞外蛋白质分解代谢产生氨基酸。当其被激活后，会发生胞外氨基酸供应小于胞内氨基酸消耗的情况，使得细胞内氨基酸含量失调，不能有效合成蛋白质，导致细胞死亡。
研究动态
细胞外蛋白质分解代谢产生的氨基酸可被吸收进入细胞内，为细胞内蛋白质合成提供丰富的氨基酸来源，维持细胞生长。有研究发现 mTORC1 过度活跃时会抑制细胞生长，因为 mTORC1 不仅会抑制自噬，还会抑制细胞外蛋白质分解代谢产生氨基酸来源。所以，mTORC1 抑制可促进细胞外蛋白质的分解代谢，产生丰富的氨基酸，进而修复细胞内氨基酸失衡，促进细胞的生长。但是，这种促进取决于 mTORC1 控制蛋白质翻译速率的标准函数，适度抑制 mTORC1 可增强细胞生长能力。
Torin 1（图1）是一种 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂，由 Torin 1 抑制 mTORC1 可促进细胞外蛋白质分解代谢产生氨基酸，进而丰富细胞内的氨基酸来源。
作者研究了 Torin 1 对细胞生长的影响，分别在氨基酸充足、无亮氨酸、无精氨酸、无谷氨酰胺的环境中，用不同浓度的 Torin 1 处理细胞，在氨基酸充足的条件下，用 Torin 1 处理的细胞会呈现浓度依赖性的生长抑制。而在氨基酸匮乏的环境下，Torin 1 在低浓度下可促进细胞生长，但是随着抑制剂浓度的增加，细胞生长速度减缓。（图2）
图2. 适度抑制mTORC1促进细胞生长，过度抑制则会减缓生长（图片来源：Mol. Cell）
随后，作者研究了 Torin 1 对细胞外蛋白质清除能力的影响，随着给药浓度的升高，Torin 1 增强了蛋白质清除效果，在 Torin 1 浓度为1000 nM时，可抑制 mTORC1，并引起细胞外蛋白质的分解代谢。（图3）
总结来说，mTOR 促进细胞内蛋白质的合成，但是也抑制细胞外蛋白质分解代谢产生氨基酸，会发生氨基酸供应小于氨基酸消耗的情况，细胞内氨基酸含量失调，不能有效合成蛋白质，导致细胞死亡。mTOR 部分抑制可促进细胞外蛋白质分解代谢产生氨基酸，丰富蛋白质合成所需氨基酸库，修复氨基酸失衡，促进细胞生长（图4）。
M君有话说：
细胞内 mTOR 活跃使氨基酸过度消耗，导致蛋白质合成速率下降，细胞生长受损。而抑制剂 Torin 1 可部分抑制 mTOR，促进细胞外蛋白质分解代谢产生氨基酸，使细胞中的氨基酸含量与蛋白质合成达到一个平衡的状态，促进细胞正常生长。
参考文献：
[1] Nofal M, et al. mTOR inhibition restores amino acid balance in cells dependent on catabolism of extracellular protein. Mol. Cell. 2017;67:936–946.
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