自由回忆的脑电生物标志物

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大脑在自发言语回忆前的活动为记忆提取的认知过程提供了一个窗口。但是这些记录中包含了与记忆提取无关的神经信号，例如与反应相关的运动活动。本研究中，我们探究了极端记忆要求条件（被试在几秒钟或几天后进行内容回忆）下记忆提取的EEG频谱生物标志物。这种操纵方式有助于分离出与长时记忆提取相关的脑电成分。在回忆提取之前，我们观察到theta (4-8Hz)频段功率增加(+ T)，alpha (8-20Hz)频段功率(-A)降低和gamma (40-128Hz)频段功率增加(+ G)，这种频谱模式(+ T-A + G)区分了长延迟回忆和立即回忆的情况，我们认为频谱模式（+ T-A +G）可以作为情景记忆提取的生物标志物。

1.简介
我们对过去经历的回忆能力是情景记忆的标志。在实验研究中，离散的命名项目列表（如单词）可以作为一组经验，回忆的行为是记忆项目的运动输出(如：发声或打字)。记忆提取发生在运动输出发生的时刻，但这个时期也包括其他非记忆信号，如计划运动反应和激活与记忆项目相关的语义和知觉表征。
前人研究发现了在回忆过程中，自发言语回忆表现出高频率活动的增加和低频率活动的减少。然而，这些回忆生物标志物的解释混合了一些其他非记忆信号。比较正确的和不正确的回忆可能是一个解决方案。研究发现，海马的高频率活动在正确的回忆之前比错误回忆之前增加更多。由于错误的回忆大概涉及相同的，或者至少是非常相似的运动计划活动，这些条件之间的差异更可能反映了记忆提取。然而，这一过程可能混合了入侵的单词（实际上没有见过的单词）与成功回忆的单词的信号，从而掩盖了记忆提取过程的神经信号。
本研究试图通过在极端记忆提取要求条件下来通过单词的回忆来探究情景记忆提取的生物标志物：在立即回忆条件下，被试在短暂延迟后回忆一个刚刚呈现的单词。在长时间延迟的回忆测试中，被试试图回忆在测试日前多天（即至少在回忆期前 16 小时）学到的单词。

2.方法
2.1被试
在宾夕法尼亚大学和邻近机构的学生和工作人员中招募了 57 名年轻人，每个人完成了 10 sessions即时单词回忆任务和5 sessions延迟回忆任务。如果受试者没有完成至少7 sessions，或者他们在即时回忆任务期间的平均回忆率低于 70%，则他们被排除在外 ( n = 17)。

2.2 数据可用性
所有 PEERS 数据，包括本手稿中报告和分析的完整数据集，都可以从我们的公共存储库 http://memory.psych.upenn.edu/data 免费下载。该手稿的分析代码也可在同一URL中获得。
2.3 实验任务和数据分析
第一阶段五个session中每个session中包括一个block（10trails）的练习，之后的session包括24个blocks（每个block包含24trails）。
每个block都以 10 秒倒计时开始。倒计时完成后，开始了第一个block的试次。在每个试次中，首先呈现1000-1600 ms的黑屏，然后呈现1200-1800 ms的单词（一个白色文本）。之后屏幕再次黑屏，受试者被要求暂停片刻（1-2s）之后说出他们刚刚看到的单词。如果他们在单词停止后的 1秒内开始朗读，则会出现红色“太快”的提示。被试说完后提示音响起，标志着本试次结束。使用音量幅度阈值检测语音。除了block之间的 10 秒倒计时，在block8 和block 16 之后进行了两次 2 分钟的中场休息。
实验的第二阶段从session6到session10。在第二阶段，练习block和 24 个实验block之前有 10 分钟的初始的外化自由回忆任务，在这个任务中被试需要从先前的session中回忆尽可能多的单词（任意顺序回忆），同时说出他们在试图回忆这些单词时想到的任何其他单词。10个session中共576个单词，他们随机出现在10个session中。尽管被试在多个session中看到了 576 个单词，但将这些单词识别为属于目标列表的唯一信息是它们在我们实验的上下文中出现，因此这是对长期情景记忆的测试。

2.4 EEG预处理和频谱分析
我们使用2048 Hz 采样率的 128 通道 Biosemi 系统记录EEG数据。我们对每个session的数据进行了如下预处理：首先，我们通过0.5 Hz 高通滤波来消除基线漂移。然后，我们根据每次中间休息结束的时间将数据分成三部分。对于每部分的数据，具有极高或极低 (| z |>3) 对数方差的通道，或者相对于其他通道具有极高 ( z >3) 赫斯特指数的通道被识别为坏导并删除坏导，并进行平均参考。接下来分别对三部分的数据进行独立成分分析（ICA），并使用了局部成分过滤（localized componentfiltering）的方法从成分中剔除伪迹。并进行了坏导插值和陷波滤波。
我们使用多窗谱方法（multitapermethod）（MNE-Python 软件包）来估计每个电极在4-128 Hz 上的频谱功率，并对结果信号进行对数转换。确定ROI区域的电极（见下图），并平均每个频率相应的功率。在 4-26 Hz 范围内2 Hz的频率间隔，和 26-128 Hz 范围内每隔 6 Hz的频率间隔，共产生 29 个感兴趣的频率。我们使用了一个500 ms的移动窗口，该窗口以相对于回忆事件开始的多个时间点为中心(即，回忆项目的发声) ，步长为50ms。为了最大限度地减少运动前的潜在伪影，我们提取频谱模式的500 ms窗口会结束在在语音开始前 250 ms。除了发声之前的时间间隔，我们在延迟回忆测试中确定了1000 ms的深思熟虑时间期，这个时间间隔与之前的发声时间(即发声开始后500 ms内)或随后的兴趣提取时间间隔没有重叠。深思熟虑时间期和即时回忆以及延迟回忆之间的对比通过线性总和最优化（linear sum optimization）来匹配回忆事件，这种方法可以最小化回忆事件和匹配深思熟虑时间之间的总时间差，并限制在一个session内第一次和最后一次延迟回忆之间的事件。

图 ROI区域图
在延迟回忆期间，我们将成功的记忆事件定义为正确回忆前的记忆搜索间隔。不成功的记忆搜索间隔先于回忆错误(来自词汇池外部（额外列表）的入侵)。为了识别延迟回忆测试中成功回忆的特定频谱特征，我们对比了八个ROI区域中成功的即时回忆和成功的延迟回忆。在这些对比中只包括了前五个session中前十分钟的即时回忆事件; 这个时间段与后面session中的延迟回忆相匹配，并且只包括被试不知道延迟回忆测试有即时回忆的即时回忆事件。我们还对比了前五个阶段的即时回忆事件和长延迟回忆测试中的深思熟虑阶段。我们聚合了被试内每个session的期望事件，并进行 t 检验，得出被试内每个频率- ROI 对的方差标准化差异得分。然后，我们通过双侧单样本 t 检验(FDR校正)来评估群体水平的差异。

3.结果
3.1行为结果
被试在立即回忆条件下回忆的准确率非常高(96%以上)。图1B显示了第1阶段和第2阶段的各24个block的即时回忆的准确性。结果发现：准确率在不同block略有下降，但在每次两分钟休息后恢复(见图1A)，这可能是由于前摄干扰的积累和释放。在长延迟自由回忆的准确性方面（图1C），在第二阶段的第一个session，受试者平均回忆29个单词(总数的5%)。在随后的测试中，他们的表现显著提高，到第10个session时，他们的平均回忆率达到了103个单词。这种增长速度(每session大约25个单词)远远高于session1-5的学习速度，这可能反映了偶然编码和有意编码之间的差异。

图1B和C
图1D说明了在第二阶段的五个session中被试报告的额外单词（入侵）的数量。被试表现出比标准within-session的立即和延迟回忆任务更大比例的入侵。然而，入侵的总体比例在session间有所下降，从session 6 的 37% 下降到session 10 的23%。在回忆期间的交互反应时间 (inter-response times, IRTs) 上，我们分析了基于延迟回忆session中回忆单词总数的平均 IRT（图1E）。结果发现，当被试回忆更多项目时，他们总体上表现出更快的 IRT。然而，当受试者接近最后一次回忆项目时，他们的 IRT 仍然会急剧增加。

图1D和E

3.2 频谱分析结果
我们通过比较长延迟回忆条件下的发声前500 ms和深思熟虑期（deliberation interval）的频谱来探究对先前经验的即时回忆过程，结果发现大多数ROI区域表现出高频活动增加和 alpha 频段降低（图2A）。此外，在前部电极，我们观察到在发声前记忆检索期间theta频段活动增加。
此外，由于发声前和深思熟虑期间隔的比较可能混淆了前运动活动成分导致其不能准确识别出记忆提取的过程，因此，我们采用了立即回忆任务的前发声阶段来作为控制条件以控制前运动活动的影响。结果发现，在长时间延迟条件中表现出theta频段活动增加，alpha频段活动降低，和自由回忆的高频活动（high-frequency, HFA）增加(图2B)，由于长延迟回忆对情景记忆的要求更高，因此，我们认为这一模式的差异主要反映了情景依赖记忆的提取加工。为了进一步验证该结果，我们进一步比较了立即回忆阶段和深思熟虑期的频谱活动，我们发现相比立即回忆条件下的前运动时期，长时间延迟（深思熟虑期）表现出更高的HFA和更低的alpha频段的功率。

图2八个ROI区域的关键记忆对比中频谱功率的相对增加(红色)和减少(蓝色)。黑色轮廓区表示有统计学意义
此外，我们还探究了后部ROI与提取相关的HFA的时间进程。为了比较，我们计算了长延迟深思熟虑期的基线gamma功率并且分别对立即回忆条件下第一阶段和第二阶段的时间进程进行了说明。结果发现：在三种条件下，HFA均在回忆的时刻表现出升高，延迟回忆条件下预发声的HFA最高，然后是立即回忆的第二阶段，最低的是立即回忆的第一阶段。这种条件排序与这些条件中假设的情景记忆提取需求相一致(这种需求在延迟回忆中最高，在没有预期记忆测试的即时回忆中最低)。与行为结果一致（图1C），在第二阶段有对测试的预期后会导致更好的记忆编码，助记过程在第二阶段比在第一阶段对即时回忆产生更大的影响。

图3高频活动导致正确回忆的时间进程

4.讨论
人类拥有一种非凡的能力，能够搜索在特定情境中学到的以前经历过的事物。当被要求在没有特定提示的情况下回忆时，受试者会根据测试时的上下文以及最近记住的项目引起的上下文表征，产生自己的提取提示。我们研究了与自发记忆提取相关的EEG指标，这些条件被设计为在两个极端之间改变受试者对上下文提取的依赖: 在长延迟回忆的条件下，我们要求受试者自由回忆至少在16小时内没有看到但是在前几个会话中被编码的项目; 在即时回忆的条件下，我们要求受试者读一个单词，停顿1秒以上，然后。我们选择这些极端的对比来帮助区分与发声有关的前运动活动和长延迟任务所需的依赖上下文的记忆提取过程。
通过对一个单词的即时回忆和整个576个单词池的长时间延迟的自由回忆进行对比，我们发现了自发回忆提取的频谱特征。Theta频段（4-8Hz）和gamma频段功率的增加（>40Hz）以及alpha频段和beta频段功率的降低，反映了先前的单词回忆前的时间段。由于回忆的576个单词都具有在实验室记忆的共同特征，因此，theta频段功率增加，alpha频段功率减少和gamma频段功率增加的这样频谱特征反映了依赖上下文记忆提取的神经特征。
在本研究中，我们关注自由回忆的脑电特征，由于在回忆过程中存在由发声引起的大量肌电 (EMG) 伪影，所有之前较少研究采用非侵入记录的方法进行研究。本研究通过将长延迟回忆与立即回忆进行对比，我们发现情景记忆的提取表现出theta 频段功率增加和 alpha 频段功率减少的特征。前人在线索回忆任务中报告了类似的 theta-alpha 模式。
我们发现与记忆相关的 theta 频段功率的增加主要出现在 theta 范围的下限，这与前人对于记忆编码和识别的颅内脑电、头皮脑电以及脑磁的研究一致。而前人发现theta频段与成功的记忆编码或提取之间呈负相关的研究要么是没有使用记忆提取的关联或上下文做对比，要么它们在更广泛的频率范围内进行平均，包括了低频增加和 alpha 波段减少。
此外，我们发现alpha频段功率的降低与记忆提取的研究相吻合，这进一步支持了alpha频段功率的降低可能是记忆提取的生物标志物。局部场电位和单神经元活动记录的研究表明，HFA与神经元放电率有关，并发现与匹配的深思熟虑期相比，在回忆运动前表现出更大的 HFA。尽管侵入性研究最大限度地减少了运动前伪影的影响，但仍有可能是一些非记忆因素促成了这些结果。本研究通过比较长延迟回忆和立即回忆发现高频活动在导致自由回忆的时刻增加，这直接反映了HFA 在情景记忆检索所涉及的认知过程中增加。
总的来说，本研究发现了情景回忆的电生理生物标志物模式：额叶慢theta频段（+ T）增加，alpha频段功率（-A）降低，后部高频或gamma活动增加（+ G）。这些生物标记（+ T - A + G）反映了从情景记忆中提取的过程。本研究还证明了非侵入性方法在解码认知状态方面的效用。鉴于从人类研究对象采集非侵入性脑电图数据的便利性，以及人类自发回忆语言项目的潜在独特能力，情景回忆的生物标志物（+ T - A + G）可以作为今后研究项目的提取线索如时间、语义、空间语境等作用的基础。
参考文献：EEG biomarkers of free recall
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